亞寶、禮來聯(lián)手開發(fā)糖尿病新藥

2014年7月8日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天中國的亞寶藥業(yè)和國際巨頭禮來宣布將共同開發(fā)禮來的葡萄糖激酶激動劑LY2608204。亞寶將獲得中國市場權益而禮來會得到中國以外的市場。雖然合同的具體內容沒有公開，但亞寶將負責近期的開發(fā)投入而禮來以后有收購中國市場的選擇。

【藥源解析】: 說實話本人孤陋寡聞從來沒有聽說過這個亞寶藥業(yè)，一查是一做中成藥的企業(yè)，市值70億人民幣。中藥企業(yè)進軍西藥，而且是開發(fā)非常復雜，市場非常擁擠的糖尿病藥物顯然是冒了不小的風險。當然因為具體合同沒有公開也無法判斷是充當了冤大頭還是被餡餅砸大了頭。根據(jù)葡萄糖激酶激動劑的國際形勢和簡報的內容看禮來不會出什么研發(fā)資金，只會提供一些臨床開發(fā)咨詢。雖然禮來在糖尿病領域經(jīng)驗豐富，但葡萄糖激酶激動劑的開發(fā)可絕不會是閑庭信步。

葡萄糖激酶是葡萄糖代謝的發(fā)動機。99%的葡萄糖激酶在肝臟，主要是把葡萄糖磷酸化后繼續(xù)代謝。但葡萄糖激酶在胰臟的作用卻更為關鍵，藥物調控在胰腺的副作用也更嚴重。葡萄糖激酶在胰腺作為葡萄糖的感應器調控胰島素的分泌。這是一個非常敏感的感應器，微小的活性變化即可導致血糖代謝異常。這個酶沒有負反饋機制，即磷酸化葡萄糖不會抑制這個酶的活性，所以理論上分泌胰島素的信號可以不受控制地放大。這可以導致致命的低血糖，也會加快beta細胞衰竭，致使治療失敗。雖然在臨床前動物實驗中并未發(fā)現(xiàn)這些問題，這類藥物在一期臨床也顯示能暫時降糖。但第一個進入二期臨床的葡萄糖激酶激動劑MK0941卻在高劑量發(fā)生低血糖，病人3-4個月即出現(xiàn)抗藥。同時由于肝臟血糖代謝加速所以脂合成增加，而高血脂是心血管疾病的重要危險因素。默克因此中止了這個項目，這個領域的領先者羅氏在一期臨床顯示療效后也停止了這個項目。

雖然有人類基因學的強有力數(shù)據(jù)（葡萄糖激酶失活血糖高，增活血糖低），而且動物實驗療效非常好，但安全隱患是個大問題。另外葡萄糖激酶是糖代謝的核心機構，而且十分靈敏，葡萄糖激酶激動劑可以大幅度增加葡萄糖磷酸化，這為在臨床上找到安全的使用方法制造了巨大障礙。我們現(xiàn)在對葡萄糖激酶在肝、胰以外的作用知之甚少，所以潛在的副作用可能還未被發(fā)現(xiàn)。就是禮來全力以赴也未必能把這個產(chǎn)品成功開發(fā)上市，但現(xiàn)在看來禮來的興趣和期待值都有限。

即使真能上市，屆時便宜的仿制DPP4抑制劑和GLP激動劑將上市。DPP4雖然降糖效果一般，但安全性很好。GLP激動劑效果更好，而且降低體重。而葡萄糖激酶激動劑卻增加能量吸入和代謝，可能增加毒性代謝產(chǎn)物。DPP4抑制劑和GLP激動劑都是血糖依賴型，所以低血糖事件少。而葡萄糖激酶激動劑在接近正常血糖時卻更加高效危險。最后，最近的研究顯示葡萄糖激酶變異人群雖然終身高血糖，心血管和微循環(huán)疾病卻沒有增加。所以即使找到能安全激活葡萄糖激酶的藥物和正確的使用辦法，除了降糖這類藥物是否能降低并發(fā)癥的發(fā)病風險還是未知數(shù)。

綜上所述，亞寶有眼光和禮來合作值得贊頌，但這個產(chǎn)品是最復雜、最擁擠的疾病領域里最復雜的產(chǎn)品之一，如果真想開發(fā)上市亞寶要準備招募高水平團隊和大把鈔票。希望亞寶吸取了海正的教訓，簽字前已經(jīng)做了充分的調研。更希望不要象復星一樣只是為了炒作，畢竟與國際企業(yè)合作是走向世界的捷徑。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★