從德國奪冠看新藥研發(fā)的紀(jì)律性

2014年7月14日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

今天德國1：0小勝阿根廷，奪得本屆世界杯的冠軍。雖然第113分鐘進(jìn)的一球有一定偶然性，但沒人會說德國是靠運(yùn)氣拿的冠軍。德國連續(xù)16屆世界杯進(jìn)入八分之一決賽，四次奪冠靠的不是大牌球星而是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓シ馈５聡俏乙娺^最有紀(jì)律性的球隊。前鋒球員極少有亂起腳射門的，都是按一定套路找到最佳射門時機(jī)才起腳攻門。這個紀(jì)律性在新藥研發(fā)中同樣有非常重要的作用。對于整個行業(yè)來說這個紀(jì)律性甚至可以說關(guān)系到行業(yè)的生死存亡。

踢球的人都知道球攻到前場一次非常不容易，只有最有效利用這些機(jī)會才能以最大機(jī)會取勝。其實在射門距離內(nèi)的各種情況下都有成功進(jìn)球的記錄，所以理論上講在很多場合射門都有進(jìn)球可能，但長盛不衰的球隊如德國隊絕不會在找到最好射門機(jī)會前輕易浪費(fèi)射門機(jī)會。

新藥研發(fā)也有類似的情形。很多候選藥物在各種匪夷所思的情況下成為成功藥物。比如丙戊酸是一個候選藥物的溶劑，后來發(fā)現(xiàn)那個藥物沒用丙戊酸這個溶劑倒是有效最后成為銷售超過10億美元的重磅藥物。最近百建艾迪的MS藥物富馬酸二甲酯多數(shù)藥物化學(xué)家不會認(rèn)為可以成為藥物，但治療MS卻比復(fù)雜的生物大分子還有效。大家熟知的偉哥本來作為心臟病藥物開發(fā)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以治療性功能障礙。這些例子似乎表明新藥研發(fā)雜亂無章，很多看起來毫無前景的化合物都成了藥物，所以只要象點樣的化合物都應(yīng)該拿到臨床碰碰運(yùn)氣。這個想法和那些戰(zhàn)術(shù)素質(zhì)不高的球隊是一樣的，雖然偶爾也有贏球的時候，但不可能連續(xù)64年打入世界杯8強(qiáng)。

現(xiàn)在資本的成本大概在8%左右，所以新藥的回報至少應(yīng)在15%左右制藥工業(yè)才能作為一個行業(yè)生存。這要求項目的平均成功率在一定水平之上（具體多少會跟每個項目開發(fā)成本和市場回報有關(guān)，但肯定不是0%，也不是1%，現(xiàn)在假設(shè)從先導(dǎo)物優(yōu)化開始算是5%）。所以一個項目有可能成功不能作為開發(fā)的根據(jù)，而是要通過一個閾值才值得資本支持。但是很多團(tuán)隊在大量時間和資源的投入后會失去這個紀(jì)律性。現(xiàn)在常見的情況是化合物優(yōu)化遇到障礙，有些指標(biāo)無法繼續(xù)優(yōu)化。比如治療窗口顫顫悠悠，量效曲線不正常，Cyp抑制或活化無法根除等等。是繼續(xù)優(yōu)化還是找一些有這些毛病但也已經(jīng)成功上市藥物來安慰自己？既然這些性質(zhì)不完全優(yōu)化也能上市，咱也冒把險試試運(yùn)氣。不是說在任何情況下都不能冒這個險，但訓(xùn)練有素的團(tuán)隊，就跟德國隊一樣，如果成功可能低于一定水平他們或者會繼續(xù)優(yōu)化，或者實在無法優(yōu)化放棄該項目。據(jù)說基因泰克從來不開發(fā)沒有機(jī)理生物標(biāo)記的項目（又稱Sabry規(guī)則），盡管很多機(jī)理不明的藥物最后成為重磅藥物。基因泰克在新藥領(lǐng)域過去30年的成就也和德國足球隊在世界杯的表現(xiàn)有一比。巧合嗎？還是二者的運(yùn)營機(jī)制造就了他們今天的成就？

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