靶點和先導物功能哪個對藥物研發(fā)更重要？

2014年7月19日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

今天Nature Review Drug Discovery發(fā)表了兩篇綜述文章討論靶點和先導物功能哪個對藥物研發(fā)更重要的問題。這個問題最近已經(jīng)被討論多次，這兩篇文章又有一些新的數(shù)據(jù)和貢獻。我們今天主要分析一下諾華的那一篇題為“The discovery of first-in-class drugs: origin and evolution”的文章。

首先介紹一些背景知識。在80年代分子生物學進入藥物研究以前藥物的發(fā)現(xiàn)基本依賴功能（phenotype，有人譯成“表觀”，但我覺得“功能”通俗易懂）的優(yōu)化。先導物一般是來自有一定已知功能的天然產(chǎn)物或人體內(nèi)源性物質(zhì)，而優(yōu)化的評價手段主要是動物模型或細胞形態(tài)變化。分子生物學的出現(xiàn)開始了“靶點-高通量篩選-先導物優(yōu)化”的現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)模式。2011年羅氏的科學家分析了1999-2008這10年間首創(chuàng)藥物的來源，發(fā)現(xiàn)45個小分子首創(chuàng)藥物中有28個來自功能篩選，17個來自靶點篩選。在研發(fā)經(jīng)費嚴重向靶點為中心研發(fā)活動傾斜的情況下還有>50%首創(chuàng)藥物來自功能篩選似乎說明靶點為中心的研發(fā)模式效率不高。

今天這篇文章首先澄清了功能篩選和靶點未知的區(qū)別。功能篩選被定義為用某個整體篩選系統(tǒng)測試大量隨機化合物，而像阿司匹林這種對某個活性先導物（水楊酸）的改造（乙酰化）而改進其功能（抗炎）并不能算作是功能篩選，雖然當時其靶點未知。其次，這篇文章分析了1999-2013年之間上市的首創(chuàng)藥物，多出這最近5年顯著增加了靶點為中心發(fā)現(xiàn)的新藥。另外這篇文章包括了小分子和生物大分子。在這幾個因素影響下，這篇文章的發(fā)現(xiàn)與羅氏3年前的發(fā)現(xiàn)有很大不同。

作者發(fā)現(xiàn)113個首創(chuàng)藥物中78個有明確的分子靶點，33個靶點未知。但在這33個靶點未知的藥物中只有8個是通過隨機功能篩選、優(yōu)化發(fā)現(xiàn)的，其余25個是通過優(yōu)化活性先導物而得到。本期另一篇討論功能篩選的文章提到另兩種雜化模式，即先導物可能是通過隨機功能篩選發(fā)現(xiàn)，但很快靶點就被發(fā)現(xiàn)，所以先導物優(yōu)化是以靶點為中心的。或先導物是通過靶點發(fā)現(xiàn)，但優(yōu)化是通過系統(tǒng)功能優(yōu)化。諾華這篇文章沒有細分這種情況，但可以比較肯定地說完全隨機功能篩選至少在目前對首創(chuàng)藥物的發(fā)現(xiàn)貢獻不大。另一個不利因素是功能篩選的藥物開發(fā)比靶點已知藥物平均長5年，說明這種藥物開發(fā)更加復雜。考慮到藥物的市場獨占期只有8-10年，這5年的開發(fā)負擔是非常顯著的。

那么這是否說明靶點為中心就是最合理的策略呢？對于生物大分子來說，絕大多數(shù)是通過對已知靶點調(diào)控的優(yōu)化而發(fā)現(xiàn)的，但也不是不能通過系統(tǒng)功能優(yōu)化，比如Alemtuzumab。值得注意的是在45個小分子首創(chuàng)藥物中，只有21個是通過隨機篩選尋找先導物，然后繼續(xù)優(yōu)化得到的。另外24個是通過改造活性先導物對已知靶點的調(diào)控能力得到的。加上那25個機理未知的活性先導物導致的首創(chuàng)藥物，說明和先導物的質(zhì)量比，靶點為中心和功能篩選都是浮云。只要有了優(yōu)質(zhì)先導物，無論機理已知還是未知優(yōu)化成藥物都相對容易。如果從隨機化合物庫開始找，有沒有機理都很困難。

為什么先導物質(zhì)量如此重要呢？作者沒有討論，我也沒有太好的解釋。把高通量篩選得到的hits優(yōu)化成有一定系統(tǒng)功能（即有phenotype活性）是個比較容易的事情。理論上講這個化合物可以被稱作活性先導物。不明白為什么通過高通量篩選得到的活性先導物就低人一等。或許天然產(chǎn)物和內(nèi)源性物質(zhì)除了活性之外還有一些不為人知的超人性質(zhì)，降低了優(yōu)化難度。這點在抗生素尤其明顯，隨機化合物優(yōu)化得來的先導物雖然活性不錯但通過細菌細胞膜的能力卻遠不如天然產(chǎn)物。

但是天然和內(nèi)源性活性先導物是有數(shù)的，其發(fā)現(xiàn)也基本是靠天吃飯，所以大規(guī)模篩選還是未來的方向。另外最近的趨勢顯示從高通量篩選得到的藥物呈現(xiàn)上升趨勢。因為新藥有15年左右的滯后，而大規(guī)模采用這個模式是在90年代后所以這個模式可能剛剛開始了收獲季節(jié)。或許通過更加精細的功能篩選發(fā)現(xiàn)新穎先導物，然后用蛋白技術(shù)找到靶點，以此靶點為指導優(yōu)化、臨床開發(fā)是一個兩全其美的策略。

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