撲熱息痛的故事是否否定了現(xiàn)代研發(fā)模式？

2014年7月22日 | Filed under: 熱門(mén)話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

今天C&EN News發(fā)表一篇文章討論撲熱息痛的機(jī)理問(wèn)題，正好我們上周五剛討論完機(jī)理和先導(dǎo)物功能在新藥研發(fā)中的作用，撲熱息痛的問(wèn)題值得深入解析一下。

撲熱息痛是最常見(jiàn)的藥物之一，僅2009年就賣(mài)出270億片（地球上平均每人4片）。雖然撲熱息痛歷史悠久，但其作用機(jī)理卻一直沒(méi)有定論。一個(gè)早期的說(shuō)法是和阿司匹林一樣撲熱息痛抑制COX，所以抑制前列腺素的生物合成導(dǎo)致抗炎、退燒。后來(lái)COX研究的先驅(qū)，諾貝爾獎(jiǎng)得主John Vane認(rèn)為撲熱息痛通過(guò)抑制中樞COX起效。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)狗可能是這個(gè)情況，但并不適用于人。現(xiàn)在COX學(xué)派認(rèn)為撲熱息痛只有在一定生理?xiàng)l件下能有效抑制COX。

最近有研究表明撲熱息痛或其代謝產(chǎn)物能和中樞的其它疼痛相關(guān)受體和離子通道作用而起到止痛作用。比如制藥工業(yè)曾經(jīng)追逐的熱門(mén)靶點(diǎn)大麻受體，5HT3受體，和TRPV/TRPA通道都可以用撲熱息痛調(diào)控。也有人提出撲熱息痛和阿片受體有關(guān)。C&EN咨詢了5位這個(gè)領(lǐng)域的專(zhuān)家，有人認(rèn)為這個(gè)問(wèn)題基本清楚了，有人則認(rèn)為現(xiàn)在我們還理解的很不全面。

上面提到的這些靶點(diǎn)蛋白都已經(jīng)被克隆，可以在體外細(xì)胞表達(dá)。制藥工業(yè)也篩選優(yōu)化了無(wú)數(shù)結(jié)構(gòu)比撲熱息痛復(fù)雜得多的化合物，這些化合物無(wú)論針對(duì)這些靶點(diǎn)的活性，對(duì)其它蛋白的選擇性，還是藥代、毒理性質(zhì)都要比撲熱息痛好出很多，但卻沒(méi)有一個(gè)能上市成為藥物。這是否意味著現(xiàn)在的藥物發(fā)現(xiàn)體系是錯(cuò)誤的呢（當(dāng)然這些靶點(diǎn)也可能與止痛無(wú)關(guān)）？

毫無(wú)疑問(wèn)，現(xiàn)在的研發(fā)體系很難發(fā)現(xiàn)阿司匹林、撲熱息痛這樣的藥物，但這并不意味著發(fā)現(xiàn)撲熱息痛的方法是更好的開(kāi)發(fā)體系。上周五的文章講到先導(dǎo)物質(zhì)量的重要，阿司匹林、撲熱息痛基本沒(méi)有經(jīng)過(guò)優(yōu)化，即先導(dǎo)物的質(zhì)量非常高，幾乎已是藥物。這可以說(shuō)是上帝的禮物。這種例子其實(shí)在其它領(lǐng)域也有很多。比如，現(xiàn)在如果需要根據(jù)分子力學(xué)原理設(shè)計(jì)一種固態(tài)密度低于液態(tài)密度的物質(zhì)，如果我們不知道水的存在則可能需要花大量人力物力去發(fā)明這種性質(zhì)奇特的物質(zhì)。可能正是因?yàn)槲覀冎R(shí)和能力的欠缺所以上帝把最重要的東西放在了最顯眼的地方。

但是禮物并不是每天都能收到，更多的時(shí)候我們得努力工作才能找到有用的東西。撲熱息痛的故事只能說(shuō)明現(xiàn)在的優(yōu)化體系還很依賴(lài)先導(dǎo)物質(zhì)量，但維持一個(gè)龐大的制藥工業(yè)還是需要復(fù)雜、完善的研發(fā)體系的，因?yàn)槎鄶?shù)情況下優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物必需通過(guò)科學(xué)家的大量工作才能得到。

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