熱休克蛋白（HSP）90抑制劑的研發(fā)方向

2014年7月23日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源通訊員

熱休克蛋白90（heat shock protein 90,HSP90）作為一個(gè)抗癌分子靶點(diǎn)已經(jīng)有十幾年的歷史。HSP90在理論上是一個(gè)不錯(cuò)的分子靶點(diǎn)，可是藥物研發(fā)的腳步卻十分緩慢。HSP90是細(xì)胞內(nèi)最活躍的伴隨蛋白之一，不僅廣泛參與多種蛋白的折疊、活化和重組，也調(diào)控EGFR、HER2、CDK4、C-Raf、B-Raf、AKT、MET、BCR-ABL等多種蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，維持細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。抑制HSP90的表達(dá)將阻止這些下游腫瘤基因的代謝和傳導(dǎo)，所以理論上HSP90是一個(gè)大哥大的分子靶點(diǎn)。2008年，施貴寶以高達(dá)1.9億美元的價(jià)格收購(gòu)了Bosan生物科學(xué)，后者旗下的HSP90抑制劑是促使施貴寶這次收購(gòu)的重要原因之一。第一代的HSP90抑制劑主要有Geldanamyvin（GM）和Radicicol（RD）兩個(gè)代表性化合物。這兩個(gè)來(lái)自天然產(chǎn)物的HSP90抑制劑都是作用于ATP與N端調(diào)控盒的結(jié)合。但是一代抑制劑有兩個(gè)致命的缺點(diǎn)：體內(nèi)穩(wěn)定性差和嚴(yán)重的肝毒性反應(yīng)。因此，藥物化學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)致力于第二代抑制劑的研發(fā)，尤其著重改善一代抑制劑的體內(nèi)穩(wěn)定性和肝副作用。從第一代抑制劑的臨床經(jīng)驗(yàn)獲知，HSP90抑制劑通常對(duì)多發(fā)性髓樣瘤、乳腺癌、和急性髓樣白血病表現(xiàn)應(yīng)答。第二代HSP90抑制劑已經(jīng)改良了體內(nèi)穩(wěn)定性，減少了肝的副作用。從目前的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，HSP90抑制劑作為單藥使用對(duì)非小細(xì)胞肺癌以及HER、ER陽(yáng)性的乳腺癌有應(yīng)答反應(yīng)；與Docetaxel合用對(duì)進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌、急性髓樣白血病、腎細(xì)胞癌也表現(xiàn)應(yīng)答；與Bortezomib合用對(duì)多發(fā)性髄樣瘤有應(yīng)答反應(yīng)。目前進(jìn)入三期臨床開發(fā)的HSP90抑制劑有Synta pharmaceutical的Ganetespib和Infinity的Retaspimycin等，緊隨其后的有諾華等十余家追星族。但大多數(shù)臨床療效不盡人意，說(shuō)明HSP90抑制剤可能不會(huì)是個(gè)廣譜抗癌藥。

【藥源分析】：從機(jī)理上看HSP90是個(gè)不錯(cuò)的分子靶點(diǎn)，但為什么臨床反應(yīng)不佳？為什么適應(yīng)癥很窄？關(guān)鍵是對(duì)HSP90的生物學(xué)研究嚴(yán)重滯后。實(shí)際上，我們對(duì)HSP90導(dǎo)致腫瘤發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制還不十分清楚，目前的臨床實(shí)驗(yàn)基本上是亂槍打鳥，每一種腫瘤都試試，缺乏明確的生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果作指導(dǎo)。其二， HSP90也許在腫瘤的生發(fā)中不是一個(gè)重要的基因（不如BCR-ABL、HER2、EGFR)），所以抑制這個(gè)分子靶點(diǎn)對(duì)其他腫瘤基因的表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)的作用有限。哪么HSP90 抑制劑的前景到底如何？由于HSP90控制著諸多腫瘤基因的調(diào)節(jié)，而且這些腫瘤基因已經(jīng)都有藥物在用，化療的一個(gè)共性是耐藥性，一兩次給藥之后就不反應(yīng)了。所以HSP90抑制劑可以作為抗其它腫瘤藥耐藥病人的二線藥物來(lái)開發(fā)；或者在腫瘤生物學(xué)取得進(jìn)展的情況下，通過(guò)有效的生物標(biāo)志，找到專一的適應(yīng)人群。除此之外，開發(fā)針對(duì)不同HSP90亞組的選擇性抑制劑也是重要途徑之一。總之，亂槍打鳥的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去了，腫瘤生物學(xué)在尋找腫瘤適應(yīng)癥中扮演著舉足輕重的作用。

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