FDA批準(zhǔn)Idelalisib（Zydelig）上市治療CLL、FL和SLL等三種B細(xì)胞血癌

2014年7月24日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】7月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了吉利德科學(xué)Idelalisib（商品名：Zydelig）的三個(gè)適應(yīng)癥：和利妥昔單抗（Rituxan）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、作為單藥治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。FDA對(duì)后兩個(gè)適應(yīng)癥是加速批準(zhǔn)，且患者之前都至少接受過(guò)兩次全身治療。

FDA批準(zhǔn)Idelalisib和利妥昔單抗復(fù)方治療CLL是基于一個(gè)積極的國(guó)際、多中心、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照的三期臨床實(shí)驗(yàn)（Study 116）結(jié)果。該臨床實(shí)驗(yàn)招募了220位復(fù)發(fā)性的，但適用利妥昔單抗治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者。其中一半患者每天口服兩次，每次150毫克的idelalisib加利妥昔單抗（N=110），另一半采用利妥昔單抗和安慰劑（n=110）治療。利妥昔單抗一共給藥8次，第一次靜脈注射375毫克/平米，隨后每?jī)芍?00毫克/平米輸液3次和每4周500毫克/平米共輸液4次。一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），由一個(gè)獨(dú)立的評(píng)審委員會(huì)（IRC）裁定。在平均給藥5個(gè)月后，安慰劑/利妥昔單抗對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)為5.5個(gè)月，而idelalisib/利妥昔單抗治療組因療效明顯而沒(méi)有達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)。因此，該臨床實(shí)驗(yàn)被提前終止，對(duì)照組的患者被轉(zhuǎn)換到治療組。Idelalisib和利妥昔單抗聯(lián)合用藥組和對(duì)照組相比的總生存率（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別延長(zhǎng)了72%和82%。

Idelalisib單藥的加速批準(zhǔn)是基于一個(gè)單臂、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的積極二期臨床結(jié)果。該臨床實(shí)驗(yàn)招募了123位復(fù)發(fā)性的“惰性”非霍奇金淋巴瘤（iNHL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者。病人每天接受兩次，每次150毫克idelalisib治療，一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是總應(yīng)答率（ORR），二級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是應(yīng)答時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期。其中FL和SLL患者的總應(yīng)答率分別為54%和58%。后者應(yīng)答時(shí)間的中位數(shù)為11.9個(gè)月。這個(gè)結(jié)果和標(biāo)準(zhǔn)療法的通常療效相比相當(dāng)或更好。

Idelalisib伴有一個(gè)黑框警告：提醒患者和保健人員idelalisib常常伴有肝臟毒性、嚴(yán)重腹瀉或腸炎、以及肺炎和腸穿孔等副作用。其中發(fā)生率大于20%的不良反應(yīng)有腹瀉、發(fā)熱、乏力、惡心、咳嗽、肺炎、腹痛、寒戰(zhàn)和皮疹等。發(fā)生率大于30%的不良反應(yīng)還有中性粒細(xì)胞減少、高甘油三酯血癥、高血糖、ALT和AST值升高等。

【藥源解析】本站剛剛感慨“千軍易得、一將難求”，Idelalisib是吉利德科學(xué)獨(dú)具慧眼，繼收購(gòu)Sovaldi之后又一個(gè)成功的新藥開(kāi)發(fā)典范。尤其idelalisib的療效是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，本身并不直接抑制腫瘤的生長(zhǎng)，而且早期臨床結(jié)果也并不令人過(guò)目難忘。正因?yàn)榇耍琁delalisib的早期開(kāi)發(fā)充滿(mǎn)了艱辛，Mike Gallatin經(jīng)過(guò)了20次失敗，才在第21次終于說(shuō)服了Frazier Healthcare投資了這個(gè)被ICOS放在架子上數(shù)年的實(shí)驗(yàn)藥。后來(lái)，F(xiàn)razier Healthcare的2600萬(wàn)美元投資在短短3年之內(nèi)增值到6億美元（咸魚(yú)翻身：淺談Idelalisib以及其它CLL藥物的成功開(kāi)發(fā)）。

Idelalisib是首個(gè)上市的口服、選擇性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制劑。P110-delta參與改變B淋巴細(xì)胞的免疫環(huán)境，對(duì)這類(lèi)腫瘤細(xì)胞的活化、增殖、生存和遷移（trafficking）起著關(guān)鍵作用。Idelalisib的獲批上市，為慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的治療在ibrutinib之后又帶來(lái)一個(gè)新的選擇。在美國(guó)，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人數(shù)排第二，預(yù)計(jì)2014年會(huì)增添超過(guò)15000名新患者。包括Idelalisib和ibrutinib在內(nèi)的CLL新藥研發(fā)，有望把CLL從死刑判決演變成一種可控制的慢性疾病。當(dāng)然，相應(yīng)地CLL市場(chǎng)也逐漸擴(kuò)大，彭博社分析師認(rèn)為CLL市場(chǎng)不久將攀升到90億美元。

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