為什么MET 是一個(gè)不錯(cuò)的抗癌分子靶點(diǎn)？

2014年7月25日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源通訊員

過(guò)去十幾年以絡(luò)氨酸蛋白激酶（Tyrosine Kinase）為分子靶點(diǎn)的抗癌新藥研發(fā)取得了良好的回報(bào)，發(fā)現(xiàn)了Imatinib（靶向BCR-ABL、KIT）、Lapatinib（靶向HER2）、Gefitinib和Erlotinib（靶向EGFR）、Cetuximab（抗EGFR單抗）、Crizotinib（EML4-ALK）、Vemurafenib, Dabrafenib（靶向BRAF）等抗癌藥。這些分子靶點(diǎn)的一個(gè)共同之處都是因基因突變被激活，而后通過(guò)不同的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和增殖。換句話說(shuō)，這些都是腫瘤的致病基因，抑制這些靶點(diǎn)均能不同程度的抑制腫瘤增生。而且以往的臨床經(jīng)驗(yàn)證明，這些絡(luò)氨酸激酶抑制劑并不是特異性越高越好，適當(dāng)?shù)囊凰幎喟酗@示明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。除此之外，Tyrosine Kinase是一個(gè)大家族，發(fā)現(xiàn)特異性極強(qiáng)的選擇性Tyrosine Kinase抑制劑對(duì)藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)也是一個(gè)挑戰(zhàn)。

MET也稱c-Met或肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte Growth Factor，HFG）受體，是一種絡(luò)氨酸激酶（Tyrosine kinase）。MET一般在上皮細(xì)胞組織表達(dá)。MET的激活機(jī)制有多種，比如過(guò)度表達(dá)、基因擴(kuò)增、基因變異、自源性或旁源性的HGF激活等。有腫瘤遺傳學(xué)證據(jù)表明MET的變異可以致癌，且多見(jiàn)于多發(fā)性髓樣瘤和腦膠質(zhì)瘤。抑制MET可以抗癌有間接的臨床證據(jù)。比如輝瑞的Crizotinib是ALK抑制劑，2011年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療ALK激活變異的非小細(xì)胞肺癌，Crizotinib同時(shí)也是MET抑制劑，相信其抗癌效果與同時(shí)抑制MET有關(guān)。BMS/Exelixis的Cabozantinib也同時(shí)抑制MET和VEGFR2，在2012年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌。另外，許多TKI耐藥的病人呈現(xiàn)MET激活，也間接地支持MET作為一個(gè)有效的抗癌分子靶點(diǎn)。

MET抑制劑作為抗癌藥的開(kāi)發(fā)也會(huì)有很多挑戰(zhàn)。如果MET激活是由基因擴(kuò)增造成，抑制MET蛋白可能進(jìn)一步激活其基因的表達(dá)，產(chǎn)生更多的MET。真是野火撲不盡，隨風(fēng)吹又生。第二個(gè)難點(diǎn)是尚無(wú)有效的生物標(biāo)記物去確定MET過(guò)度表達(dá)的適應(yīng)人群。目前的MET抑制劑主要用于治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食道癌、前列腺癌、甲狀腺癌等。因?yàn)镠FG是到目前為止唯一已知的MET配體，抗HGF的單克隆抗體也可以抑制MET的信號(hào)傳導(dǎo)。雖然和抗EGFR單抗或小分子EGFR抑制劑相比MET抑制劑的開(kāi)發(fā)至少慢了十年，但以往EGFR抑制劑的臨床經(jīng)驗(yàn)將有助于MET抑制劑和抗HGF單抗的成功開(kāi)發(fā)。處于臨床開(kāi)發(fā)階段的小分子MET抑制劑有GSK-1363089（GSK、Exelixis）、ARQ197（ArQule）、JNJ-38877605（強(qiáng)生）、BMS-777607（施貴寶）、MK-2461（默克）、E7050（Eisai）、PF-02341066/PF-04217903（輝瑞）、AMG-458（安進(jìn)）等，抗HGF單抗包括Onartuzumab（基因泰克）、TAK701（Takeda）、Ficlatuzumab（AVEO）和Rilotumumab（安進(jìn)）等。無(wú)論如何，目前證據(jù)表明MET應(yīng)該是一個(gè)不錯(cuò)的抗癌分子靶點(diǎn)。

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