Neratinib是不是Lapatinib的me-better?

2014年7月28日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

上周Puma生物科技爆了大冷門，其乳腺癌藥物Neratinib在一個2800多人的三期臨床實驗中顯示療效，結果股票一日內暴漲3倍。和公司三年前上市時的3.5美元比，周五收盤的200美元已漲了50多倍。Neratinib和葛蘭素的老藥Lapatinib的作用機理相同，都是同時抑制HER2和EGFR，但前者是不可逆抑制劑，后者則是可逆型。Lapatinib于2007年上市，市場表現(xiàn)并不很好，2012年全球銷售3個多億美元，而后開始下滑。今年ASCO公布其ALTTO失敗結果，專家基本認為這個產(chǎn)品氣數(shù)已盡。但Neratinib橫空出世，有人甚至估計其年銷售可達60億美元。難道江湖中傳說的me-better卷土重來了?

首先咱們先看看這個叫ExteNet三期臨床和ALTTO的區(qū)別。這兩個都是很大的三期臨床（一個2800，一個8800人），所以數(shù)據(jù)應該很可靠。二者都是針對較早期HER2陽性乳腺癌患者手術后的治療。ExteNet在手術后第一年使用赫賽汀后，病人分成兩組，一組安慰劑，一組Neratinib，結果Neratinib的無進展生存率增加33%，但Puma沒有公布絕對數(shù)值。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，這個人群使用一年赫賽汀后第二年無進展生存率很高，85%以上，如果在這個基礎上再增加33%就出鬼了（超過100%），所以可以推測ExteNet的安慰劑組表現(xiàn)低于歷史數(shù)據(jù)。另外以前的一個叫做HERA的臨床實驗顯示手術后使用兩年赫賽汀比使用一年的無進展生存率略高，所以ExteNet第二年拿Neratinib和安慰劑而不是赫賽汀比有點匪夷所思。HERA的另一個重要發(fā)現(xiàn)是雖然多使用一年赫賽汀在第二年增加無進展生存率但長期觀察這個區(qū)別逐漸消失，第五年后一年和兩年赫賽汀組的無金展生存曲線完全重合。

再來看看ALTTO。這個實驗和ExteNet的人群類似，都是早期HER2陽性手術后乳腺癌。但ALTTO病人手術后先接受化療，然后分有四組，Lapatinib，赫賽汀，Lapatinib+赫賽汀，先用赫賽汀然后Lapatinib，用藥時間是一年。結果Lapatinib在2011年因無效提前終止。今年ASCO公布Lapatinib+赫賽汀和赫賽汀比并沒有增加無進展生存率。和ExteNet比較，ALTTO病人在抗HER2前使用化療，用藥時間只有一年，用的是陽性對照赫賽汀而不是安慰劑。所以ExteNet和ALTTO的不同結果不能說明Neratinib是Lapatinib的me-better，只能說明Puma找到一個可以看到療效信號的準確人群和使用條件。

但ExteNet的結果是否能把Neratinib變成60億美元的重磅藥物呢？幾乎不可能。一是這個實驗的全部數(shù)據(jù)還未全部公開，如果Neratinib組PFS在85%左右得搞清安慰劑組為何低于預期值。二是現(xiàn)在赫賽汀已逐漸被新的標準療法如抗體藥物偶聯(lián)物Kadcyla和HER2二聚抑制劑Perjeta+赫賽汀所代替，所以Neratinib和Lapatinib都可能成為乳腺癌的Incivek，誰比誰強都無關緊要。Neratinib還有其它適應癥在臨床，所以現(xiàn)在的銷售預測不僅來自乳腺癌。現(xiàn)在還有一個Neratinib和Lapatinib頭對頭比較治療晚期乳腺癌的臨床實驗正在進行（NALA實驗），這個結果可以說明Neratinib到底是不是Lapatinib的me-better。

最后，媒體報道Neratinib比Lapatinib活性差10倍，似乎Neratinib需要更高劑量才能和Lapatinib療效相當。但Neratinib是不可逆抑制劑，其IC50和可逆抑制劑的IC50意義不同，實際是Neratinib和HER2發(fā)生化學反應的速率。這和Lapatinib的IC50意義完全不同。不可逆抑制劑的體內活性和靶標蛋白的再生速度還有關。另外，如果當初Puma知道ALTTO會失敗，Puma是否還會從輝瑞收購Neratinib？這個問題值得大家深思。

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