童子何知，躬逢“勝餞“: Targacept誤入尼古丁受體雷區(qū)

2014年7月31日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：近日美國(guó)生物技術(shù)公司Targacept宣布其尼古丁受體拮抗劑TC-5214在膀胱過(guò)動(dòng)癥的一個(gè)二期臨床失敗。在此之前，TC-5214已經(jīng)在若干抗抑郁臨床實(shí)驗(yàn)失敗。現(xiàn)在Targacept終于決定放棄這個(gè)勞什子。

【藥源解析】:Targacept的核心技術(shù)是針對(duì)神經(jīng)尼古丁受體，但他們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域掙扎多年，毫無(wú)斬獲。該公司已經(jīng)有幾年市值低于現(xiàn)金儲(chǔ)備，現(xiàn)在據(jù)說(shuō)還有1.2億美元現(xiàn)金，但市值只有8000萬(wàn)美元，股民對(duì)公司的最大期待似乎是不要做任何事情。他們相繼在阿爾茨海默、兒童多動(dòng)癥、抑郁、精神分裂癥等8個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)失敗，對(duì)于一個(gè)沒(méi)有盈利的小公司來(lái)說(shuō)能有這么多失敗的機(jī)會(huì)很是罕見(jiàn)，雖然兩年前CEO被掃地出門(mén)。

Targacept所關(guān)心的疾病都是現(xiàn)在制藥工業(yè)的老大難領(lǐng)域。阿爾茨海默市場(chǎng)雖然很大但目前我們對(duì)這個(gè)疾病的發(fā)生、發(fā)展、和治療知道太少，這個(gè)領(lǐng)域的臨床失敗率高達(dá)99.6%。抑郁是另一高失敗率疾病，除了機(jī)理負(fù)責(zé)、動(dòng)物模型不準(zhǔn)確以外，一個(gè)主要難題是安慰劑效應(yīng)極大。抑郁的病人服用安慰劑有70%以上會(huì)有情緒好轉(zhuǎn)，所以很難看到藥物和安慰劑的區(qū)分。精神分裂癥是另一個(gè)重災(zāi)區(qū)，最近上市的新藥多是老藥的新劑型，只有一個(gè)新機(jī)理藥物Bitopertin現(xiàn)在看來(lái)前景黯淡因?yàn)榻衲陝傆袃蓚€(gè)3期臨床失敗。

可越是這樣復(fù)雜的疾病越容易找到潛在新靶點(diǎn)。一個(gè)主要原因是由于病因復(fù)雜，很難通過(guò)病人的基因差異找到致病基因。所以現(xiàn)在通用的辦法是用動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證靶點(diǎn)。這里有幾個(gè)問(wèn)題。一是動(dòng)物模型很不可靠。上面提到這些疾病幾乎都是人類特有的疾病，所以“動(dòng)物模型”幾乎是個(gè)自相矛盾的概念，好比口吃的動(dòng)物模型。二是在現(xiàn)在追求進(jìn)入臨床藥物數(shù)量的企業(yè)文化下，動(dòng)物模型經(jīng)過(guò)多年的“改進(jìn)”非常靈敏，很容易通過(guò)各種化合物看到行為變化。三是這些神經(jīng)遞質(zhì)受體很容易找到活性很高的化合物，但真正選擇性好的化合物很少，尤其在高劑量下。所以雖然你用了一個(gè)尼古丁受體拮抗劑，但在使用劑量下可能同時(shí)還和其它很多受體起作用。這些因素決定了大量假陽(yáng)性臨床前數(shù)據(jù)，造成化合物很有前景的假象。而臨床開(kāi)發(fā)沒(méi)有可靠的生物標(biāo)記，即無(wú)法挑選敏感人群，也無(wú)法確認(rèn)機(jī)理相關(guān)活性。加上很高的安慰獎(jiǎng)效應(yīng)，現(xiàn)在制藥公司對(duì)這類藥物大多敬而遠(yuǎn)之。

當(dāng)然Targacept也不一定是個(gè)天真的童子，不知自己在雷區(qū)里，畢竟很多大投行和大藥廠都投資這個(gè)公司或與其合作。只是巨大的潛在回報(bào)影響了判斷，忘了自己是在滕王閣還是在參加鴻門(mén)宴。

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