PCSK9抑制劑alirocumab的9個(gè)三期實(shí)驗(yàn)完成，賽諾菲購(gòu)買6750萬(wàn)美元“優(yōu)先評(píng)審獎(jiǎng)劵”趕超安進(jìn)

2014年8月1日 | Filed under: 制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】7月30日，賽諾菲/Regeneron（再生元）制藥公司宣布，在一共有超過(guò)5000例高膽固醇血癥患者參與的9個(gè)晚期臨床實(shí)驗(yàn)中，其PCSK9抑制劑alirocumab和安慰劑或?qū)φ战M（默克的Zetia或輝瑞的立普妥）相比，治療24周后能明顯降低這些患者的低密度脂蛋白（LDL）水平，而且在其中的一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，心臟病發(fā)作、中風(fēng)以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)降低。所有實(shí)驗(yàn)和基線相比LDL改善的平均值為24%，達(dá)到一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。當(dāng)天賽諾菲還報(bào)道為了趕超其在PCSK9領(lǐng)域最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手安進(jìn)成為第一個(gè)推出PCSK9抑制劑的原研藥廠，用6750萬(wàn)美元從BioMarin手中收購(gòu)了一張F(tuán)DA發(fā)行的“優(yōu)先評(píng)審獎(jiǎng)券”，F(xiàn)DA依此能把a(bǔ)lirocumab的評(píng)審時(shí)間從一般情況的10個(gè)月縮短到加速評(píng)審的6個(gè)月，這樣有望和安進(jìn)的同類抑制劑evolocumab同時(shí)上市。當(dāng)天Regeneron的股票大漲6%而賽諾菲股票只有小幅度上揚(yáng)。當(dāng)然，前者眼藥Eylea的第三個(gè)適應(yīng)癥獲得FDA批準(zhǔn)也是造成股票上揚(yáng)的另一個(gè)原因。

【藥源解析】致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白主要包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）和載脂蛋白B（apoB）。目前這些脂蛋白被認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也是臨床上評(píng)價(jià)心血管病風(fēng)險(xiǎn)的主要血液指標(biāo)。他汀類藥物是唯一一類在臨床上被證明既能降低致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平又能降低心血管事件發(fā)生率的抗高血脂藥物。但是一些心血管病的高危患者在接受最大劑量的他汀后治療后其脂蛋白水平依然未能達(dá)標(biāo)，且存在較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。還有一部分患者因?yàn)榧⊥础M紋肌溶解等副作用無(wú)法耐受大劑量他汀藥物治療。

前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9，PCSK9）的突變基因最初在2003年被報(bào)道，是除了發(fā)現(xiàn)LDLR和APOB之外的第三個(gè)與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥相關(guān)的基因。PCSK9以磷蛋白質(zhì)的形式在血漿中循環(huán)，目前尚未發(fā)現(xiàn)其它作用底物。PCSK9基因的功能獲得性突變導(dǎo)致常染色體顯性的家族性高膽固醇血癥，引起LDL受體水平下降，從而導(dǎo)致LDL-C水平的升高。而且使用他汀類藥物治療也能增加14-47%的PCSK9濃度，存在劑量依賴關(guān)系。因此，在PCSK9被發(fā)現(xiàn)以后即被認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)最有潛力的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)之一，PCSK9抑制劑也可能變成自立普妥和Zocor等他汀類藥物之后對(duì)抗心臟疾病中所取得的最大進(jìn)步。

從發(fā)現(xiàn)PCSK9的罕見(jiàn)基因突變至今只有短短10年，但PCSK9抑制劑的開(kāi)發(fā)一直高歌猛進(jìn)。而且就象藥源剛剛評(píng)述的那樣，“到目前為止幾乎所有公布的3期床數(shù)據(jù)都是積極的”，這些大型臨床研究顯示PCSK9抑制劑無(wú)論單藥使用還是和他汀類藥物聯(lián)合，都能明顯降低低密度脂蛋白膽固醇的水平。尤其重要的是，那些不能耐受他汀或服用最大劑量的他汀后，其LDL-C仍處于較高水平的未達(dá)標(biāo)患者也能通過(guò)PCSK9抑制劑治療且顯示類似療效。所以，PCSK9抑制劑是整個(gè)制約界僅次于PD-1/PD-L1的最熱門靶點(diǎn)。

抑制PCSK9有多種途徑，比如通過(guò)抗PCSK9單克隆抗體直接抑制其活性或通過(guò)RNA干擾在上游下調(diào)PCSK9的表達(dá)。在一個(gè)只有32名患者參與的小型隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)中，RNA干擾ALN-PCS能將服藥者的平均膽固醇水平降低40%，與他汀類藥物的療效相當(dāng)，并且服用新藥的志愿者均未出現(xiàn)抗藥性或明顯副作用。臨床上研究最多的PCSK9抑制劑都是單克隆抗體（mAbs）。其中安進(jìn)的Evolocumab（AMG145）、賽諾菲的Alirocumab、和輝瑞公司的bococizumab（RN316/PF04950615）走在PCSK9研究領(lǐng)域的最前面。到目前為止，安進(jìn)一共披露了5個(gè)evolocumab的三期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于多種高膽固醇患者都能顯著地降低低密度脂蛋白膽固醇水平。安進(jìn)聲稱會(huì)在2014年的第三季度申報(bào)Evolocumab上市。

Alirocumab和Evolocumab的部分晚期臨床研究結(jié)果

PCSK9抑制劑	實(shí)驗(yàn)代號(hào)	給藥周期	給藥劑量和間歇	LDL-C的平均下調(diào)水平	參與患者類型和數(shù)目
Alirocumab	ODYSSEY MONO	24周	75毫克，每 2 周一次，可上調(diào)至150毫克	47%	103例高危高膽固醇血癥患者
Alirocumab	Odyssey Long Term	24周	75或150毫克，每2 周一次	具體結(jié)果不詳，但披露患者的LDL-C明顯降低，達(dá)到一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)	2,341例高危型高膽固醇血癥患者。這些患者不適于他汀類藥物治療或至少使用兩種包括Zetia或立普妥等他汀類藥物治療但表現(xiàn)耐藥
Evolocumab	MENDEL?2	12周	140mg，每 2 周一次或420mg，每 4周一次	56-57%	614例之前沒(méi)有采取過(guò)治療的高膽固醇患者
	GAUSS-2	12周			307位不適于他汀類藥物治療的病人，和安慰劑以及默克的Zetia對(duì)照
	DESCARTES?2	12周	420mg，每 4 周一次	57%	901 名接受最大劑量他汀治療后 LDL?C 依然高于75 mg/dl 的非冠心病或冠心病患者
	LAPLACE-2	12周	120mg，每 2 周一次或420mg，每 4周一次		中 - 高強(qiáng)度和高強(qiáng)度他汀治療之外 evolocumab 的有效性和耐受性
	RUTHERFORD?2	12周		56-63%	他汀類藥物或其它降膽固醇藥物聯(lián)合使用時(shí)，治療雜合子家族性高膽固醇血癥患者

Regeneron研發(fā)PCSK9抑制劑起步最早，但賽諾菲/Regeneron自己也承認(rèn)在PCSK9研究領(lǐng)域已經(jīng)落后于后來(lái)居上的生物巨頭安進(jìn)。7月30日，賽諾菲/Regeneron宣布其9個(gè)共有超過(guò)5000例患者參與的晚期臨床實(shí)驗(yàn)完成并顯示積極療效。雖然賽諾菲還沒(méi)有透露具體的臨床數(shù)據(jù)，據(jù)說(shuō)所有實(shí)驗(yàn)和基線相比LDL降低的平均值為24%。在一個(gè)有2,341例高危型高膽固醇血癥患者參與的長(zhǎng)期臨床實(shí)驗(yàn)（Odyssey Long Term實(shí)驗(yàn)）中，這些患者不適于他汀類藥物治療或至少使用兩種包括Zetia或立普妥等他汀類藥物治療但表現(xiàn)耐藥。中期數(shù)據(jù)分析指出，Alirocumab治療組和安慰劑組相比，患者的LDL水平明顯降低，達(dá)到一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。除此之外，死亡、心臟病發(fā)作、中風(fēng)以及因心絞痛而住院的發(fā)生率也明顯降低。治療組和兩個(gè)對(duì)照組在副作用方面也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。賽諾菲和Regeneron公司準(zhǔn)備在今年年底之前向美國(guó)FDA和歐洲EMA同時(shí)申報(bào)上市。大多數(shù)分析師認(rèn)為，Alirocumab如果上市，至2019年的銷售額預(yù)計(jì)超過(guò)10億美元。

7月30日賽諾菲還報(bào)道，用6750萬(wàn)美元從BioMarin手中收購(gòu)了一張F(tuán)DA發(fā)行的“獎(jiǎng)劵”。今年年初，BioMarin通過(guò)開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)兒科藥物Vimizim得到美國(guó)FDA的“優(yōu)先評(píng)審”獎(jiǎng)勵(lì)，藥廠憑此可以要求FDA優(yōu)先評(píng)審一個(gè)新藥申報(bào)（NDA）。該“優(yōu)先評(píng)審獎(jiǎng)券”既可以轉(zhuǎn)讓，而且不現(xiàn)于罕見(jiàn)病藥的新藥申報(bào)。這樣可以把評(píng)審時(shí)間從通常的10個(gè)月縮短至6個(gè)月。據(jù)說(shuō)這是首次“獎(jiǎng)券”的轉(zhuǎn)讓記錄。

PCSK9抑制劑的研發(fā)雖然高歌猛進(jìn)并不意味什么問(wèn)題都沒(méi)有。目前大多數(shù)的晚期臨床結(jié)果表明PCSK9抑制劑能降低LDL-C的幅度可髙達(dá)50%以上，相當(dāng)于大中劑量的強(qiáng)效他汀藥物，而且也顯示良好的安全性與耐受性，具備了作為優(yōu)秀降膽固醇藥物的基本條件。然而，在血脂異常干預(yù)以及心血管疾病的防治中，LDL-C的降低只能作為一個(gè)替代終點(diǎn)。降膽固醇治療的最終目的還是減少不良心血管事件的發(fā)生。因此，僅具有理想的降膽固醇效果和安全性耐受性仍不足以成為優(yōu)秀的降脂藥物，更不能撼動(dòng)他汀的霸主地位。安進(jìn)目前正在進(jìn)行多個(gè)Outcome實(shí)驗(yàn)，其中FOURIER研究采用雙盲、多中心、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，旨在探討確診心血管病的患者在他汀治療基礎(chǔ)上加用Evolocumab治療的有效性與安全性。其主要終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的時(shí)間。樣本規(guī)模將超過(guò)20000例，隨訪時(shí)間5年。本研究已于2013年1月份啟動(dòng)，預(yù)期將于2018年2月份結(jié)束。賽諾菲和輝瑞也都在進(jìn)行類似的Outcome實(shí)驗(yàn)，PCSK9抑制劑的最終成功還要依賴于這些長(zhǎng)期研究，確定藥物對(duì)降低心臟病的發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的有效性。輝瑞試圖在2017年8月能得到這些Outcome實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而安進(jìn)、賽諾菲和Regeneron公司則要等到2018年才能完成實(shí)驗(yàn)。

另外，今年3月FDA要求所有降低LDL藥物，包括PSCK9抑制劑，廠家關(guān)注這些藥物的認(rèn)知功能障礙副作用。賽諾菲和安進(jìn)都宣稱沒(méi)有在上萬(wàn)人的臨床實(shí)驗(yàn)中觀察到這個(gè)副作用。單克隆抗體所達(dá)到的降LDL-C幅度還引起對(duì)極低水平LDL-C安全性的關(guān)注，比如在一些臨床實(shí)驗(yàn)中患者的LDL-C水平降至18mg/dl，遠(yuǎn)低于他汀試驗(yàn)中所觀察到的降幅。據(jù)說(shuō)除了神經(jīng)認(rèn)知功能受損以外，出血性卒中、溶血性貧血、激素或維生素缺乏也和極低水平的LDL-C相關(guān)。這些都給PCSK9抑制劑的開(kāi)發(fā)蒙上一些陰影。

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