寧缺毋濫還是廣種薄收

2014年8月5日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

今天《Nature Review Drug Discovery》發(fā)表一篇文章討論新藥研發(fā)的一個重要問題，即如何處理假陽性和假陰性的平衡問題。

新藥研發(fā)如同買彩票，但必須經(jīng)過一系列相對便宜的實驗來去風險。比如彩票一塊錢一張，中獎率是一千萬分之一，獎金是500萬，顯然如果完全靠運氣長期是賠錢的。但如果你能花兩毛錢能把中獎率提高到300萬分之一，則可以比較持續(xù)地盈利。當然新藥研發(fā)這些數(shù)字得改一改，雖然道理是一樣的。彩票一般是幾百萬到幾個億一張，中獎獎金幾至幾十億，中獎率在5%-50%之間。由于我們知識的不足和受時間、資金限制，每個實驗都存在一定的假陽性（即本來無效藥物顯示有效）和假陰性（即本來有效但顯示無效）可能。現(xiàn)在業(yè)界普遍接受的是5%假陽性率和20%假陰性率。即如果一個藥物顯示療效則有低于5%的可能是巧合，如果顯示無效則有80%可能真無效。那么這個標準是否最大化成功率了呢？

這篇文章討論的就是這個問題，作者建立一個模型計算二期臨床的成本。有3個變量，即成功率、實驗成本、和實驗時間來自禮來原研發(fā)總監(jiān)Steven Paul在2010發(fā)布的一篇文章（Nat. Rev. Drug Disocv.2010, 203-214）。事先假設這個藥物有50%可能有效，然后作者用不同的假陽性、假陰性組合來預測每種情況下上市一個藥物的成本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)假陽性在15-35%之間，假陰性在5-15%之間效率最高，這比5%/20%的行業(yè)標準組合成本下降6-7%。考慮到現(xiàn)在新藥研發(fā)的回報一般在7%左右，允許更多的假陽性等于回報翻翻。把藥物有效可能改為30%或70%沒有顯著影響最佳假陽性、假陰性組合。

這個計算表明新藥研發(fā)應該采用廣種薄收的模式。作者認為假陽性的消耗較小，而錯過一個重要產(chǎn)品的損失要更大，所以寧可錯殺一千，也別放過一個。雖然作者聲稱他們在較大范圍改變輸入?yún)?shù)基本得到相同的結(jié)論，說明這個組合有一定的通用性，但是作者也意識到如果后面三期臨床成本非常高的話顯然必須控制假陽性。比如一旦失敗就傾家蕩產(chǎn)的產(chǎn)品你就不能允許35%的假陽性了。他們用的成功率、成本數(shù)據(jù)都是平均值，不一定對每個項目都適用，但這篇文章的確提醒我們要根據(jù)項目的成功率、成本、回報來調(diào)整對假陽性、假陰性的容忍成度。當然也有專家認為我們現(xiàn)在已經(jīng)過度容忍假陽性了，正是大量的假陽性數(shù)據(jù)導致了昂貴的后期臨床失敗，消耗了太多研發(fā)資源，增加成本壓力。有人甚至說如果藥物療效好即使人數(shù)不多的臨床實驗也不應該有太高假陽性率。如果你需要上萬人的臨床才能看到療效這種藥物根本就不值得開發(fā)因為療效太輕微，即使上市也不會好賣。本人傾向于后一種觀點，把假陽性放寬到35%有可能發(fā)現(xiàn)更多藥物（投資強度不變的情況下，即實驗人數(shù)和時間不變），但是發(fā)現(xiàn)更多療效平庸的藥物，在現(xiàn)在的支付環(huán)境下這樣的藥物并沒有太多商業(yè)價值。

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