未來世界:合成機(jī)器人?

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作者:路人丙

今天這一期《自然》雜志介紹了現(xiàn)在有機(jī)合成的一個前沿活動,有些化學(xué)家正在設(shè)計(jì)合成機(jī)器人。目標(biāo)是未來的合成機(jī)器人可以“根據(jù)需要設(shè)計(jì)、合成10億化合物中的任何一個”。麻省理工的著名化學(xué)家Tim Jamison說雖然這個計(jì)劃有很多挑戰(zhàn),但并非沒有可能。那么合成機(jī)器人到底離我們有多遠(yuǎn)呢?

簡單的合成機(jī)器人人已經(jīng)有了,多肽合成早已自動化。但這篇文章的機(jī)器人可不止是一雙手,而是能設(shè)計(jì)合成路線、到文獻(xiàn)中找相似反應(yīng)、然后在實(shí)驗(yàn)室合成出來。這要求就高了,但這方面研究也早開始了。逆向合成的發(fā)明者E.J. Corey在上世紀(jì)70年代曾編寫一個合成設(shè)計(jì)軟件叫LHASA,但并未得到廣泛使用。現(xiàn)在的合成頭把交椅Phil Baran前一陣也做了一個合成設(shè)計(jì)軟件,不知效果如何。雖然機(jī)器可以記住所有你告訴它的規(guī)則,但機(jī)器設(shè)計(jì)合成路線有幾個問題。

首先文獻(xiàn)中存在大量不可靠的信息,一般前蘇聯(lián),印度的雜志我都不太相信。機(jī)器人如何鑒別哪些可以相信雖然不是沒有可能,但得有大量的前期投入。其次,數(shù)據(jù)庫如SciFinder在提取信息的時候也會出錯,有些反應(yīng)有經(jīng)驗(yàn)的化學(xué)家一眼就能看出是錯誤。這個技能機(jī)器人經(jīng)過培訓(xùn)或許能掌握。另外以后可能所有原始文獻(xiàn)都可以電子搜尋,所以機(jī)器人可以把所有原始文獻(xiàn)都復(fù)查一遍。這是機(jī)器的長項(xiàng),速度快、不怕累。第三,文獻(xiàn)中很多細(xì)節(jié)被忽略,這也需要機(jī)器有更多的培訓(xùn)才能根據(jù)其它類似反應(yīng)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)條件。最后,最關(guān)鍵的是如何讓機(jī)器掌握合成化學(xué)家的直覺和對細(xì)微差別的判斷。這個機(jī)器就不那么擅長了,尤其是文獻(xiàn)中沒有相似系統(tǒng)作為對照的情況下。對于復(fù)雜的分子這個技能就更顯得重要。比如一個復(fù)雜天然產(chǎn)物,就算機(jī)器能想出所有可能的途徑,但這類分子的合成經(jīng)常沒有一條途徑能用完全可靠的反應(yīng),所以必須在諸多風(fēng)險各異的線路中根據(jù)化學(xué)家的判斷來決定哪條路線的困難經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)最有可能解決。這一點(diǎn)機(jī)器人一時半會還學(xué)不會。所以如果合成機(jī)器人能合成10億分子中的任何一個,這10億分子得是比較簡單的。

當(dāng)然在酰胺和紫杉醇之間還有許多難度適中的化合物是可以逐漸自動化的。組合化學(xué)和平行合成化學(xué)已經(jīng)建立不少可以自動合成硬件和軟件。現(xiàn)在的流動化學(xué)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)多步復(fù)雜反應(yīng)的合成與純化。文中舉例降壓藥aliskerin(一個非常復(fù)雜的分子)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)全部流動化,一按開關(guān)47小時后合成的起始原料經(jīng)過14步變成藥片從另一端出來。這比豬從這邊進(jìn)去,香腸從另一邊出來還復(fù)雜。當(dāng)然這種合成的設(shè)計(jì)機(jī)器還干不了,另外前期的優(yōu)化也需要大量時間和人力。合成機(jī)器人能獨(dú)立設(shè)計(jì)、合成復(fù)雜化合物(比如能發(fā)表在J. Org. Chem.水平雜志上的工作)在我有生之年估計(jì)不太可能成為現(xiàn)實(shí)。

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