羅賓威廉姆斯之死和抑郁癥的藥物研發(fā)

2014年8月13日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：昨天美國著名喜劇明星，奧斯卡獎獲得者，羅賓威廉姆斯因不堪抑郁癥折磨，在家中懸梁自殺。美國各大電視網(wǎng)中斷常規(guī)節(jié)目報道此事件，連奧巴馬總統(tǒng)都發(fā)言致哀。

【藥源解析】：如果一個秦朝人穿越到今天看到現(xiàn)代人的生活可能奇怪在連乞丐都比皇帝生活好的社會抑郁怎么會成為致殘的一個主要疾病。同樣道理有些人奇怪為什么好萊塢富豪，還是喜劇明星，怎么會得抑郁癥？這些疑問反應(yīng)了我們對抑郁癥復(fù)雜病因了解的不足。和癌癥一樣抑郁癥可以襲擊任何人，無論年齡、性別、職業(yè)、還是財富。從科學(xué)角度看我們同樣無知。人腦可能是最復(fù)雜的儀器，我們對這個儀器如何運(yùn)作只有皮毛的理解。

關(guān)于抑郁起源的主流看法是大腦神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是五羥色胺，失衡造成。但這個理論最多是有一定道理但不太可能是抑郁的主要誘因。一是大腦不可能這么簡單，二是多年按這個理論進(jìn)行的抗抑郁藥研發(fā)已經(jīng)走進(jìn)死胡同。現(xiàn)在的藥物多是中樞神經(jīng)遞質(zhì)的簡單衍生物（芳香乙胺），雖然確實(shí)抑制五羥色胺的重吸收或抑制單胺氧化酶但在使用劑量下幾乎都和某些其它受體有不同成度作用，而很多增加中樞五羥色胺的藥物并無臨床療效。所以這些藥物到底是為什么有效現(xiàn)在還是存在很多疑問。

現(xiàn)在尋找抑郁藥物的幾個關(guān)鍵步驟都缺乏科學(xué)支撐，造成現(xiàn)在產(chǎn)品線貧乏。首先，選擇治療靶點(diǎn)要根據(jù)抑郁病人和正常人的基因?qū)Ρ日业剿^致病基因，但抑郁是個復(fù)雜的多分子機(jī)理疾病，很難找到主要的致病基因。而且基因可能根本就不是主要因素，抑郁可能是表觀基因（epigenetic）的變化導(dǎo)致基因的表達(dá)水平差異造成。至少短暫的抑郁似乎是可逆的，不需基因變異。找不到致病基因只好看哪些化合物能在動物產(chǎn)生抑郁行為或抗抑郁療效。這里面問題就多了。首先動物是否能得抑郁就難說。達(dá)爾文說過最低等的人和最高等的動物的差別也是巨大的。有無數(shù)在動物模型有效的藥物到了臨床丁點(diǎn)用沒有。其次，這些化合物必須選擇性非常高才能支持項(xiàng)目假說。但中樞的許多受體都經(jīng)過進(jìn)化都能和簡單的芳香乙胺衍生物強(qiáng)力結(jié)合，這令多數(shù)中樞藥物選擇性欠佳，尤其在高劑量下幾乎都和多個受體作用。第三，每個受體都有多個亞型，比如五羥色胺有13個亞型，這令選擇性成為一個巨大挑戰(zhàn)。第四，大腦有很多區(qū)域，藥物在不同區(qū)域的作用可能對行為有不同影響。最后，每個受體有不同的二級信使通路，兩個五羥色胺激動劑可能激活不同信號通路，誘發(fā)不同行為變化。這還不包括藥物誘導(dǎo)的正負(fù)反饋機(jī)制如受體內(nèi)移或受拮抗后表達(dá)增加等因素。這些因素令藥物發(fā)現(xiàn)困難重重。

有人說了你就別瞎掰了，這么難咋還發(fā)現(xiàn)Prozac了呢？其實(shí)Prozac的療效并不十分顯著。我記得Marcia Angels曾引用Prozac和安慰劑臨床療效打分比是67對65。安慰劑效應(yīng)這么大本身就很有趣，即吃藥過程比吃什么藥對病情影響要大得多。安慰劑效應(yīng)太大被認(rèn)為是抗抑郁藥開發(fā)的一個重要障礙。另外Prozac有效不能證明我們發(fā)現(xiàn)藥物過程是對的。更多通過同樣方法發(fā)現(xiàn)的藥物，尤其化學(xué)結(jié)構(gòu)和Prozac不同的藥物在臨床以失敗告終，這也是現(xiàn)在抗抑郁藥物產(chǎn)品線十分匱乏的主要原因。

抑郁藥物研發(fā)只是中樞神經(jīng)藥物研發(fā)困境的一個縮影。雖然中樞疾病給社會造成巨大負(fù)擔(dān)，但因?yàn)檫@類疾病過于復(fù)雜多數(shù)企業(yè)已經(jīng)撤出這個行業(yè)，這令患者更加無助。現(xiàn)在有些非贏利機(jī)構(gòu)開始承擔(dān)起這類藥物的研發(fā)，比如Onemind準(zhǔn)備在10年征服所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。雖然這個目標(biāo)幾乎沒有可能實(shí)現(xiàn)，但給病人一定希望。另外臨床偶然發(fā)現(xiàn)這個找到多數(shù)中樞系統(tǒng)藥物的方法依然會在這類藥物的發(fā)現(xiàn)中起到關(guān)鍵作用。比如最近發(fā)現(xiàn)氯胺酮可以在幾個小時內(nèi)緩解嚴(yán)重抑郁（Prozac需要幾個禮拜才起效）并持續(xù)很長時間（而氯胺酮的半衰期只有15分鐘），強(qiáng)生已經(jīng)組成一個團(tuán)隊(duì)跟蹤這個發(fā)現(xiàn)。對于這種極度依賴臨床觀察的疾病希望藥監(jiān)部門能給予一定政策，比如如果制藥公司在所有臨床實(shí)驗(yàn)中能記錄臨床藥物的中樞作用在審批上應(yīng)給予一定優(yōu)先。現(xiàn)在的藥物發(fā)現(xiàn)模式顯然無法有效發(fā)現(xiàn)中樞系統(tǒng)疾病藥物。

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