安進(jìn)蛋白酶體抑制劑Kyprolis三期臨床錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)，但依然有望上市

2014年8月15日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：據(jù)報(bào)道安進(jìn)蛋白酶體抑制劑Kyprolis （通用名carfilzomib）在一個(gè)名為FOCUS，共有315人參加的多發(fā)性骨髓瘤三期臨床實(shí)驗(yàn)錯(cuò)過(guò)總生存率這個(gè)實(shí)驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)比較Kyprolis和低劑量地塞米松在晚期多發(fā)性骨髓瘤病人的療效，病人可以選用環(huán)磷酰胺（多數(shù)病人使用了環(huán)磷酰胺）。這組病人平均使用過(guò)5種治療方法但依舊復(fù)發(fā)，所以是非常難治的一個(gè)人群。由于多數(shù)分析家在公布結(jié)果之前就對(duì)這個(gè)實(shí)驗(yàn)未報(bào)太大希望，所以安進(jìn)股票不僅沒(méi)有跳水，反而上揚(yáng)了3%，創(chuàng)歷史新高，令安進(jìn)市值一度達(dá)到1300億美元。

【藥源解析】: Kyprolis已經(jīng)在美國(guó)上市兩年。根據(jù)一個(gè)二期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Kyprolis在至少兩種治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤病人顯示23%的應(yīng)答率，F(xiàn)DA因此有條件加速批準(zhǔn)了Kyprolis。本月初，安進(jìn)公布了Kyprolis在早期多發(fā)性骨髓瘤和塞爾基因的萊納度胺和可的松聯(lián)用比不加Kyprolis無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)8.7個(gè)月。這個(gè)叫做ASPIRE的實(shí)驗(yàn)結(jié)果估計(jì)可以令FDA正式批準(zhǔn)Kyprolis，并把治療人群擴(kuò)大，使Kyprolis成為多發(fā)性骨髓瘤的二線(xiàn)藥物。安進(jìn)做FOCUS的主要目的是為了在歐洲上市，因?yàn)闅W盟更注重生存期療效。Kyprolis仍然有可能根據(jù)ASPIRE的結(jié)果被歐盟批準(zhǔn)，但是歐洲的支付部門(mén)可能會(huì)從中作梗，以無(wú)生存期療效證據(jù)為由拒絕支付。

Kyprolis是天然產(chǎn)物Epoxomicin的衍生物。Epoxomicin最早是施貴寶發(fā)現(xiàn)的，但因機(jī)理不清楚放棄了這個(gè)產(chǎn)品，并公開(kāi)發(fā)表了相關(guān)工作。當(dāng)時(shí)耶魯大學(xué)的年青教授Craig Crews正在尋找科研項(xiàng)目，正好發(fā)現(xiàn)這個(gè)化合物很有趣。他們用蛋白組學(xué)方法把Epoxomicin連在固定相上然后把和這個(gè)化合物結(jié)合的蛋白找到，發(fā)現(xiàn)處理細(xì)胞內(nèi)垃圾清運(yùn)的蛋白酶體是該藥物的靶點(diǎn)。武田多發(fā)性骨髓瘤同類(lèi)藥物硼替佐米在2003年上市使投資者對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生一定興趣。Crews對(duì)Epoxomicin進(jìn)行了優(yōu)化，最后找到了Kyprolis。經(jīng)過(guò)一番波折Crews找到一些投資者成立了一個(gè)小公司開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品，后來(lái)幾經(jīng)轉(zhuǎn)手成了現(xiàn)在安進(jìn)的掌上明珠。

這個(gè)產(chǎn)品源自施貴寶對(duì)機(jī)理不明藥物開(kāi)發(fā)的排斥。如果不是這個(gè)原因施貴寶根本都不會(huì)發(fā)表Epoxomicin的相關(guān)工作，Crews也就無(wú)緣見(jiàn)到這個(gè)化合物。施貴寶遵循了Sabry規(guī)則（即只有機(jī)理清楚的抗腫瘤藥物才值得臨床開(kāi)發(fā)）放棄了Epoxomicin本無(wú)可厚非，但他們當(dāng)時(shí)似乎應(yīng)該多花一些精力尋找Epoxomicin的靶點(diǎn)。2003硼替佐米的成功上市也成全了Kyprolis，否則不一定有人會(huì)投資這個(gè)危險(xiǎn)項(xiàng)目。新藥的成功都有很多偶然必然的因素，Kyprolis也不例外。

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