羅氏83億美元收購Intermune，特發(fā)性肺纖維化治療進入新時代

2014年8月25日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】： 沸沸揚揚的Intermune收購今天終于以羅氏的勝出收場。今天羅氏宣布將以83億美元的天價收購只有一個產(chǎn)品的Intermune。在此之前包括賽諾菲在內(nèi)的多家制藥巨頭參與Intemune的收購競爭。Intermune之所以成為收購市場的新寵是因為其特發(fā)性肺纖維化藥物Pirfenidone。

【藥源解析】：特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)又稱隱源性纖維化肺泡炎，彌漫性纖維化肺泡炎，間質(zhì)性彌漫性肺纖維化，是一種相對罕見但致死率很高的一種疾病，目前沒有有效的治療手段。美國現(xiàn)有13萬病人，每年有數(shù)千新病例。

Pirfenidone是一個機理未知但據(jù)說有抗炎、抗纖維化作用的小分子。這個化合物70年代就被發(fā)現(xiàn)，如果當時有人說40年后這個化合物能值83億美元，那無疑是癡人說夢。原因有幾個。一是這個化合物結(jié)構(gòu)十分簡單，一個苯基吡啶酮，在藥物化學中勉強能算個片段，沒人能想到這么簡單的化合物能調(diào)控任何蛋白。到現(xiàn)在也不知機理是什么，Intermune說這是p38抑制劑，但比pirfenidone活性高百倍的p38抑制劑多了去了，也沒有報道有治療特發(fā)性肺纖維化的。二是特發(fā)性肺纖維化病例復雜，現(xiàn)在也不知是其發(fā)病的分子機理。三是動物模型也不太可靠。根據(jù)公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，pirfenidone的臨床前數(shù)據(jù)十分單薄，只有一兩篇倉鼠模型的文章。但就是這樣一個平凡的不能再平凡的化合物，以簡單到不能再簡單的臨床前數(shù)據(jù)進入到一個當今病理研究最貧乏的疾病之一，特發(fā)性肺纖維化。在兩個三期臨床實驗中均顯示能顯著減慢特發(fā)性肺纖維化病人肺功能的惡化速度。并于2008年首先在日本上市，2011年歐盟批準使用pirfenidone，今年11月FDA將作出美國市場的審批決定，羅氏準備年底在美國上市次產(chǎn)品。Pirfenidone已獲得FDA突破性藥物稱號。

這個案例有幾件事值得大家反思。一是對于藥物分子不要以貌取人。Pirfenidone其貌不揚，很難能和重磅藥物聯(lián)系起來。藥物化學經(jīng)驗和偏見只有一步之遙（甚至沒有一步之遙）。二是選擇項目要選擇目前沒有治療手段但卻十分嚴重的疾病，這樣的產(chǎn)品才能值大價錢，只能讓病人少上幾次廁所的新藥已經(jīng)無法再得到支付部門的認同。特發(fā)性肺纖維化致命但無藥可治，治這種病的新藥才能以高價出售。到目前為止也只有BI的多蛋白激酶抑制劑Nintedanib可能在短期內(nèi)和pirfenidone形成競爭，這也是羅氏會花83億收購Intermune的原因。三是對于病理復雜的疾病不要使用機理為中心的通用發(fā)現(xiàn)新藥模式，應(yīng)該以整體動物為優(yōu)化模型。四是如果真想有超級回報應(yīng)該冒超級風險。Intermune幾年前曾想出售自己，但后來決定等做完pirfenidone三期再說。當然這是很大的風險，但這回報也是令人難以抗拒的。毫無疑問pirfenidone的成功有很大運氣成分，但是用多種不同的新穎優(yōu)化模式，把有限資源投入到針對復雜、致命、無治療手段疾病的研發(fā)理念總體上卻是研發(fā)資本的最有效使用方法。這比在擁擠的疾病領(lǐng)域重復別人的優(yōu)化模式試圖找到隔靴搔癢的所謂me-too新藥發(fā)現(xiàn)模式更能為患者和投資者創(chuàng)造價值。

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