藥物分子都長(zhǎng)三頭六臂嗎？

2014年8月28日 | Filed under: 文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

上周末羅氏以83億天價(jià)收購(gòu)Intermune，為的是特發(fā)性肺纖維化藥物Pirfenidone。Pirfenidone可沒有什么回眸一笑百媚生的明星范兒，而只是一個(gè)普通的不能再普通的簡(jiǎn)單分子。這個(gè)分子以如此高價(jià)轉(zhuǎn)讓引發(fā)了藥物化學(xué)界對(duì)藥物該長(zhǎng)什么樣的討論。今天著名博主Derek Lowe列舉了45個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的上市藥物，這還不包括氣體藥物。這個(gè)表中的藥物分子量都低于阿司匹林的180。Pirfenidone因?yàn)榉肿恿浚?85）略高甚至沒有入選這個(gè)名單。

現(xiàn)在開發(fā)一個(gè)藥物的成本已經(jīng)超過10億美元，所以大家似乎覺得最后能成為藥物的分子不說(shuō)是三頭六臂，也至少應(yīng)該和Aldrich產(chǎn)品目錄有點(diǎn)區(qū)別。現(xiàn)在多數(shù)藥物化學(xué)家可能一輩子都做不出一個(gè)上市藥物，但多數(shù)人并沒有意識(shí)到這個(gè)局限，認(rèn)為自己對(duì)藥物長(zhǎng)什么樣有個(gè)八九不離十的概念，所以有了各種類藥性（drug-likeness）的說(shuō)法。很多人根據(jù)臨床前性質(zhì)判斷一個(gè)分子是否象藥因?yàn)榻^大多數(shù)藥物化學(xué)家的絕大多數(shù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)自臨床前數(shù)據(jù)，但這只是故事的1/10因?yàn)?0%的臨床前藥物最后上不了市。那么這么多結(jié)構(gòu)如此簡(jiǎn)單的化合物能上市使用揭示了哪些問題呢？
首先這些分子或者有反應(yīng)中心可以不可逆與蛋白質(zhì)結(jié)合，或者有所謂的核彈頭（warhead）如磷酸和羧酸。磷酸和羧酸如果位置恰當(dāng)比其它基團(tuán)能提供多得多的結(jié)合自由能。這兩個(gè)因素使這些藥物雖然很小、很簡(jiǎn)單但可以有超出一般的結(jié)合能和活性。其次，不少藥物是內(nèi)源性物質(zhì)的類似物，尤其是芳香乙胺衍生物和多巴胺、5羥色胺十分類似。而這些神經(jīng)遞質(zhì)受體通過進(jìn)化可以和非常簡(jiǎn)單的分子以高強(qiáng)度結(jié)合，所以這些分子雖然小，但屬于皇親國(guó)戚，仍然對(duì)某些受體有很高活性。第三，除了上述兩種較特殊情況，一般分子量這樣小的分子活性確實(shí)要低一些，但問題是這些分子和其它的蛋白結(jié)合也同樣或者更低，所以選擇性不一定差。只要水溶性好（大部分水溶性極好）增加劑量就可以解決療效問題。除了個(gè)別藥物外我估計(jì)大部分在這個(gè)單子里的藥物都需較高劑量（>1克）。最后，有些藥物是短期急性用藥，如解毒藥。危機(jī)時(shí)刻雖然有點(diǎn)副作用問題也不大。

現(xiàn)在的研發(fā)體制已經(jīng)不太容易被發(fā)現(xiàn)這些藥物（雖然特例也存在，比如富馬酸二甲基酯兩年前剛上市以及pirfenidone本身），提示我們要有更廣闊的胸懷。我們根本不知道藥物長(zhǎng)什么樣，在很大程度上不知道如何發(fā)現(xiàn)藥物。現(xiàn)有的模式不管如何高科技，如何科學(xué)，其產(chǎn)出是無(wú)法支撐現(xiàn)在這個(gè)規(guī)模的制藥工業(yè)的，別說(shuō)增長(zhǎng)了。既然我們不知怎么發(fā)現(xiàn)藥物，也知道現(xiàn)在的模式是死路一條，唯一的出路是把有限的資源分散到各種新穎的藥物發(fā)現(xiàn)模式中，不要死守一個(gè)明顯不能長(zhǎng)久的模式，用這個(gè)模式去找me-too型藥物就更不對(duì)了。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★