慢性心衰治療的重要突破：LCZ-696

2014年8月30日 | Filed under: 心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】： 昨天NEJM發(fā)表了諾華慢性心衰藥物L(fēng)CZ-696在一個叫做PARADIGM-HF的三期臨床和標(biāo)準(zhǔn)療法（而不是安慰劑）ACE抑制劑依那普利比較病人outcome的實驗結(jié)果。這個結(jié)果也同時在今天舉行的歐洲心臟病協(xié)會年會上公布。在這個8442人參與的臨床實驗中，跟蹤27個月發(fā)現(xiàn)LCZ-696比依那普利降低20%心臟病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。LCZ-696幾乎在所有終點超過依那普利，在所有亞組表現(xiàn)均衡，因此這個實驗被提前終止。

【藥源解析】：心力衰竭是個嚴(yán)重的大眾疾病，一半是心肌，一半是血管病變造成。標(biāo)準(zhǔn)療法是4大類降壓藥。上一個FDA批準(zhǔn)的新藥是只適用于黑人的肼屈嗪+硝酸異山梨酯復(fù)方組合，當(dāng)時引起不少爭論因為那是第一個針對某一種族的藥物，有種族歧視之嫌。LCZ-696是血管緊張素II抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑AHU-377的復(fù)方組合。腦啡肽酶能水解降壓內(nèi)源性多肽利鈉利尿肽，AHU-377能增加這個肽的濃度，這個思路和DPP4抑制劑是一樣的。廠家聲稱選擇血管緊張素抑制劑纈沙坦而不是更主流的ACE抑制劑是因為以前曾發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑和腦啡肽酶抑制劑組合能誘發(fā)血管性水腫。

心腦血管疾病雖然是常見的大眾病，但這個領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展卻是十分緩慢。一個原因是這些疾病都是各種復(fù)雜疾病的組合，按臨床表現(xiàn)化成一個疾病，但現(xiàn)在又沒有好的診斷辦法能根據(jù)機(jī)理把更有可能對實驗藥物有應(yīng)答的人群分出來。另一個（可能是相關(guān)的）因素是這些疾病需要長時間、大樣本，因此十分昂貴。PARADIGM-HF雖然被提前終止，但也進(jìn)行了5年，共有8000多病人參與。另一個不容忽視的難點是現(xiàn)在藥監(jiān)和支付標(biāo)準(zhǔn)的提高。20年前LCZ-696只要和安慰劑比較有優(yōu)勢即可上市，但現(xiàn)在需要和標(biāo)準(zhǔn)療法比較。現(xiàn)在只有能改變標(biāo)準(zhǔn)療法的新藥才能上市，正如PARADIGM-HF的主持Packer醫(yī)生所言以前不給心衰病人ACE抑制劑屬于不道德，以后不給LCZ-696屬于不道德。另外以前甚至只要顯示有降壓結(jié)果即可上市，現(xiàn)在則要降低死亡率。

這些新的標(biāo)準(zhǔn)大大增加了這種大樣本、長時間、不均勻人群、復(fù)雜疾病實驗的難度和風(fēng)險。諾華的急性心衰藥物Serelaxin今年已經(jīng)被FDA拒絕。今年葛蘭素的心臟病藥物Darapladib在兩個萬人以上的臨床實驗失敗，對葛蘭素這樣的大集團(tuán)股票都有明顯影響。默克的心臟病藥物Vytorin（降血脂）有18000人參與的IMPROVE-IT臨床實驗這個月就要結(jié)束，結(jié)果今年11月將揭曉。另一個36000人參與的CETP抑制劑Anacetrapib還有幾年。這兩個實驗對默克的前途有著十分重要的影響，甚至?xí)φ麄€制藥產(chǎn)生一定影響工業(yè)研發(fā)資本的走向。

總之LCZ-696是一個非常成功的新藥，對心衰病人和醫(yī)生是個好消息，當(dāng)然對諾華也是好消息。這個產(chǎn)品在5年之內(nèi)不會有任何競爭產(chǎn)品（說明這個行業(yè)在臨床前、甚至早期臨床尚無法預(yù)測產(chǎn)品價值，所以無其它參與者），峰值年銷售可達(dá)80億美元。但也有幾個小問題。第一，這個實驗的參與者平均年齡只有64歲，顯著比正常心衰病人年輕。另外腎功能障礙患者被排除，而這是心衰病人的常見并發(fā)癥。這個藥物每年2000-2500美元的價格也可能成為用藥的一個障礙。這些問題只有在以后使用中慢慢地解決。

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