PCSK9抑制劑更新：evolocumab捷足向美申報(bào)、alirocumab降低心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

2014年9月3日 | Filed under: 心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】上個(gè)星期，引人注目的PCSK9抑制劑開發(fā)再傳捷報(bào)：8月28日，安進(jìn)宣布已經(jīng)向美國(guó)FDA遞交了evolocumab的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），成為第一個(gè)申報(bào)治療高血脂的PCSK9抑制劑。8月31日，賽諾菲和Regeneron（再生元）在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲心血管疾病協(xié)會(huì)會(huì)議上披露，其PCSK9抑制劑alirocumab不僅能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平，而且也能預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。這是PCSK9抑制劑首次在大型臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)能有效地降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)閿?shù)據(jù)來自O(shè)dyssey Long Term的階段性分析，而不是Outcome實(shí)驗(yàn)，這個(gè)結(jié)果只能作為一個(gè)早期數(shù)據(jù)供參考。

【藥源解析】高膽固醇，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的升高是最常見的血脂異常形式，也是臨床上用以評(píng)價(jià)患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵血液指標(biāo)。LDL-C升高被認(rèn)為是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的主要因素之一。前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9，PCSK9）的過度表達(dá)能引起LDL受體的水平下降，從而導(dǎo)致LDL-C水平的升高。事實(shí)上，自在2003年P(guān)CSK9的基因突變被發(fā)現(xiàn)以來，總共超過數(shù)以萬(wàn)計(jì)患者參與的臨床實(shí)驗(yàn)證明，PCSK9抑制劑能有效地降低LDL-C的水平，而且耐受性良好。所以PCSK9抑制劑，尤其對(duì)那些對(duì)他汀不耐受或無(wú)法僅通過他汀藥物有效地控制LDL的患者，是一種比較理想的治療選擇。

因?yàn)闄C(jī)制清楚且理論上安全有效，PCSK9自被發(fā)現(xiàn)以來立即成為制藥業(yè)的熱門靶點(diǎn)。目前安進(jìn)的evolocumab、賽諾菲/再生元的alirocumab、和輝瑞的bococizumab（RN316）是領(lǐng)先的三個(gè)PCSK9抑制劑。這三個(gè)在研候選藥都是抗PCSK9單克隆抗體，靶向PCSK9蛋白的催化區(qū)域。這些在研PCSK9抑制劑在幾乎所有的晚期臨床實(shí)驗(yàn)中都能明顯地降低LDL-C的水平，而且下降的幅度也近似，大多數(shù)的LDL-C和基線相比下降幅度超過50%。其中安進(jìn)的evolocumab開始臨床實(shí)驗(yàn)最早，參與的患者數(shù)最多，也是最早向美國(guó)FDA申報(bào)上市的PCSK9抑制劑。但是因?yàn)橘愔Z菲在7月底從BioMarin以6750萬(wàn)美元高價(jià)購(gòu)買了一張美國(guó)FDA頒發(fā)的優(yōu)先評(píng)審獎(jiǎng)券，有望在申報(bào)后能提前4個(gè)月獲得批準(zhǔn)，這樣如果賽諾菲能如約在年底之前完成Alirocumab的申報(bào)，也有希望和安進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)首個(gè)上市的PCSK9抑制劑。如果不出意外，輝瑞的bococizumab極有可能成為第三個(gè)上市的同類產(chǎn)品。

支持這次Evolocumab申報(bào)的臨床結(jié)果來自10項(xiàng)3期臨床研究，共有6800名受試者參與。其中包括4500名高膽固醇患者，患者當(dāng)中有使用他汀類藥物（有或沒有其它降脂藥物）后膽固醇水平繼續(xù)升高的，不能耐受他汀類藥物的、患有雜合子家族性高膽固醇血癥的（HeFH）以及患有純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的患者。賽諾菲/再生元上周末披露的4個(gè)三期臨床包括一個(gè)仍在進(jìn)行的Odyssey Long Term實(shí)驗(yàn)。這個(gè)臨床研究招募了2341例之前曾采用他汀類藥物，或必要時(shí)采用其它類降脂藥物聯(lián)合治療過的患者。在平均65周后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，alirocumab治療組因心肌梗死、卒中、和不穩(wěn)定型心絞痛需住院處理等心血管病發(fā)生率為1.4%，高于安慰劑組的3%。然而，盡管Odyssey Long Term的臨床終點(diǎn)和正在進(jìn)行的有18000例患者參與的ODYSSEY Outcomes實(shí)驗(yàn)臨床終點(diǎn)相同，但發(fā)生的終點(diǎn)事件只有46例，而通常只有超過100例才被認(rèn)為結(jié)論是可靠的。另外，Allirocumab治療組發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知障礙的患者比例為1.2%，高于安慰劑組的0.5%。

如果不出意外，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)會(huì)根據(jù)安進(jìn)和賽諾菲提供的積極LDL數(shù)據(jù)準(zhǔn)時(shí)為Evolocumab和Alirocumab放行，但多個(gè)調(diào)查顯示，臨床醫(yī)生更愿意看到這些PCSK9抑制劑對(duì)心血管病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防結(jié)果。而輝瑞的心血管事件的臨床實(shí)驗(yàn)可能第一個(gè)結(jié)束，所以輝瑞也不完全沒有機(jī)會(huì)競(jìng)爭(zhēng)最成功的PCSK9抑制劑。再加上輝瑞在銷售力普陀的過程中積累了大量經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)院資源，也為輝瑞PCSK9抑制劑的成功加分不少。

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