亞型特異性PI3K抑制劑Duvelisib突然受熱捧，Infinity股票一天暴漲44%

2014年9月4日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】9月3日，Infinity制藥公司宣布和艾伯維制藥公司簽署協(xié)議，合作開發(fā)并銷售Infinity口服、選擇性的PI3K δ/γ雙重抑制劑Duvelisib。Duvelisib目前正進(jìn)行一個復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的三期臨床實(shí)驗(yàn)，另一個和美羅華（利妥昔單抗）聯(lián)合用藥治療濾泡性淋巴瘤的晚期實(shí)驗(yàn)，以及多個中早期臨床研究也即將開展。按照協(xié)議，Infinity支付正在開展的臨床研究，而艾伯維負(fù)責(zé)的開發(fā)成本由雙方均攤。如果上市，來自美國本土的銷售利潤雙方共享，Infiniti將獲得23.5-30%美國以外的銷售分成。艾伯維支付Infinity公司2億7千5百萬美元頭款外加可能高達(dá)5億3千萬美元的里程碑付款和銷售分紅。在同一天Infinity還和羅氏達(dá)成協(xié)議，互相提供duvelisib和obinutuzumab（商品名：Gazyva），用于這兩個藥物的聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)。Infinity制藥公司股票當(dāng)日暴漲44%至每股15.73美元。艾伯維股票也小幅上揚(yáng)0.8%。

【藥源解析】磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是由調(diào)節(jié)亞單位p85/p101和催化亞單位p110組成的脂激酶。PI3K通過磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）激活下游AKT/mTor信號通路，從而對細(xì)胞的增值、生存和代謝起著關(guān)鍵的作用。多年來抑制PI3K信號傳導(dǎo)通路一直是抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。迄今為止,已經(jīng)有超過20種新型PI3K通路的抑制劑在不同階段的臨床實(shí)驗(yàn)中，這些包括：（a）單純pan-PI3K抑制劑；（b）雙靶點(diǎn)PI3K/mTOR抑制劑；（c）AKT抑制劑；（d）mTOR復(fù)合物1和2抑制劑；以及（e）PI3K亞型特異性抑制劑。

吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）從Calistoga收購的Idelalisib（GS-1101）是一種亞型特異性PI3K抑制劑。可選擇性地抑制PI3K-p110δ亞基。今年7月被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）。一部分分析家認(rèn)為這個產(chǎn)品的銷售峰值可達(dá)15億美元。Duvelisib（曾用名：IPI-145和INK1197）最初由Intellikine研發(fā)，后被Infinity收購，也是一個口服、亞型特異性的PI3K δ/γ抑制劑。能選擇性地抑制PI3K四種亞型的p110δ和p110γ兩種，在3 mM ATP存在下IC50分別為2.5和27 nM。

Duvelisib是一個典型的me-too類在研產(chǎn)品，甚至結(jié)構(gòu)上也和Idelalisib非常想象（見下圖）。依據(jù)Infinity發(fā)表的數(shù)據(jù)（Chemistry & Biology 2013，1309），Duvelisib的體外活性（酶結(jié)合和細(xì)胞活性）比Idelalisib高10倍左右，但對其它p110亞基的選擇性稍低。當(dāng)然這些差異能否轉(zhuǎn)化到臨床上的顯著區(qū)分還有待大量的實(shí)驗(yàn)考證。

這次合作對最近幾年一直不順的Infinity公司顯然是一個巨大鼓舞，2億7千5百萬美元的首付對于一個市值（Market Cap）只有7億6千美元的小公司來說非常關(guān)鍵。股民興奮的同時也來了個大換班，交易數(shù)和前一日相比增加了10倍以上。但duvelisib的開發(fā)可能會受到來自多方面的挑戰(zhàn)。首先duvelisib比同類產(chǎn)品idelalisib（商品名：Zydelig）晚幾年上市，后者雖然帶有嚴(yán)重肝毒性的黑框警告，但如果duvelisib不能在臨床上顯示明顯區(qū)分，還是很難從idelalisib口中奪得太多市場份額。其次，Pharmacycics曾獲得美國FDA“突破性藥物”獎狀的ibrutinib（商品名：Ibruvica）也在今年2月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療CLL。Ibrutinib是一種叫做布魯頓酶（Bruton）的酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，能有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。在去年11月被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌——套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。Ibrutinib上市的第一年銷售良好，是duvelisib的另一個強(qiáng)勁競爭對手。

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