傳言再一次被證實：FDA今天批準默克的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）上市，比預定日期提前近兩個月

2014年9月5日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】9月4日，美國FDA通過加速批準通道批準了默克的PD-1抑制劑pembrolizumab（商品名：Keytruda）上市，治療已經(jīng)接受過ipilimumab療法但仍有進展，或?qū)pilimumab和BRAF抑制劑雙重耐藥的，有BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤患者。Keytruda因此成為第一個被美國FDA批準的PD-1抑制劑，也是2011年之后FDA批準的第6個治療黑色素瘤的藥物。其它5個藥物是ipilimumab（2011）、聚乙二醇干擾素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）。默克計劃一周內(nèi)為藥店配送Keytruda。

【藥源解析】藥源上周報道一個坊間傳聞：雖然默克備受關注的PD-1抑制劑pembrolizumab預定在今年10月28日獲得美國FDA批準（PDUFA日期），但“來自內(nèi)部的消息”說美國FDA最快可能在幾周內(nèi)對pembrolizumab的新藥申報（BLA）作出決定。果不其然，今天FDA的官方消息證實了這個傳聞。

藥源認為，Keytruda的上市是認證國際老牌制藥勁旅新藥開發(fā)“執(zhí)行力”的一個杰出案例。默克用事實再一次證明，一旦一個優(yōu)質(zhì)靶點被確認，這些老牌制藥大佬有足夠的經(jīng)驗、能力和經(jīng)濟實力保障在最短時間內(nèi)完成一個新藥開發(fā)。比如施貴寶在2012年ACSO會議上報道了其PD-1抑制劑nivolumab的積極臨床結果，癌癥免疫療法至此才真正被廣泛接受成為制藥工業(yè)的開發(fā)熱點。當時默克在這個領域遠遠落后于施貴寶。為了搶得“第一”，默克不惜冒險開展了一個多達1000病例參與的“非常規(guī)”1期臨床實驗，在最短時間內(nèi)同時獲得關鍵的概念驗證性結果和支持臨床申報的療效和安全性數(shù)據(jù)。除此之外，默克還利用了所有FDA可能提供的優(yōu)惠，包括“突破性藥物”和罕見病藥物資質(zhì)、快速申報、優(yōu)先評審、加速批準以及“滾動申報”。結果在短短的3年之內(nèi)主要依據(jù)1期臨床（KEYNOTE-001)的早期數(shù)據(jù)就推出了第一個PD-1抑制劑，且在一周內(nèi)全面登陸美國市場。

在申報策略上，默克并沒有直接和施貴寶對壘，暫時避開了施貴寶領先的，擁有更大市場的非小細胞適應癥領域。選擇搶占無藥可用的，耐Ipilimumab的轉(zhuǎn)移性的或無法手術的黑色素瘤市場。因此美國FDA在今年5月6日授予pembrolizumab優(yōu)先審查資格，奠定了pembrolizumab在美國原研首創(chuàng)的地位。事實上，這次支持pembrolizumab申報的療效依據(jù)全來自173例之前都經(jīng)過包括ipilimumab或BRAF/MEK抑制劑在內(nèi)藥物治療，但疾病依然有進展的晚期黑色素瘤患者。Keytruda治療組一半采用推薦的2毫克/公斤劑量，高劑量組配給10毫克/公斤Keytruda。兩個治療組的療效相仿，其中低劑量組（89例）有24%患者的腫瘤縮小（1個完全應答，20個部分應答），且持續(xù)至少1.4至8.5個月。客觀應答率（Objective Response）為86%。常見的不良反應有疲勞、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲下降、便秘、關節(jié)疼痛、和腹瀉。

雖然施貴寶的nivolumab未能率先在美上市，根據(jù)其在非小細胞肺癌和其它領域的優(yōu)勢，大部分分析家認為nivolumab會占有300億美元腫瘤免疫市場的較大份額，至2025年有望達到60億美元的銷售峰值，而Keytruda的銷售峰值或許只能是前者的一半。但如論如何，默克在PD-1抑制劑開發(fā)領域的表現(xiàn)都可圈可點，相信其所有投入都會得到豐厚的回報。

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