默克首創(chuàng)PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）能領(lǐng)銜黑色素瘤市場(chǎng)嗎？

2014年9月9日 | Filed under: 制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

藥源剛剛討論過，PD-1抑制劑的橫空出世對(duì)黑色素瘤乃至整個(gè)抗腫瘤藥物的開發(fā)有著深遠(yuǎn)的影響。默克和施貴寶的投資力度、開發(fā)策略、臨床設(shè)計(jì)、以及上市申報(bào)都堪稱完美，成為現(xiàn)代新藥開發(fā)的金標(biāo)。施貴寶的PD-1抑制劑nivolumab（商品名：Opdivo）率先在日本上市，用于治療晚期黑色素瘤。默克的pembrolizumab（商品名：Keytruda）是在美國(guó)第一個(gè)上市的PD-1抑制劑，治療已經(jīng)接受過ipilimumab治療但仍有進(jìn)展，或?qū)pilimumab和BRAF抑制劑雙重耐藥的BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤患者。Keytruda從招募第一個(gè)受試者到獲得PDA的加速批準(zhǔn)僅僅花費(fèi)了3年左右的時(shí)間，按照福布斯Matthew Herper的話說(shuō)“如果再有人向你說(shuō)因監(jiān)管復(fù)雜導(dǎo)致抗癌藥的審批總是緩慢、艱難的話，默克的pembrolizumab就是一個(gè)反證”。

我們也多次討論過，現(xiàn)代制藥工業(yè)me-too類藥物的開發(fā)在多數(shù)疾病領(lǐng)域漸漸失去競(jìng)爭(zhēng)力，大多數(shù)制藥巨頭主要的研發(fā)投入逐漸向具有突破性的新療法傾斜。比如默克花重金確保pembrolizumab走在PD-1開發(fā)的前列，其研發(fā)總監(jiān)Roger Perlmutter甚至要求手下的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)解釋為什么把預(yù)算韻給其它新項(xiàng)目，而不是繼續(xù)追加pembrolizumab的投入。結(jié)果是pembrolizumab果真在美贏得首創(chuàng)PD-1抑制劑地位。那么這是否說(shuō)明Keytruda能保持在黑色素瘤疾病領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，和其它同類產(chǎn)品相比贏得主要的銷售份額呢？下面作者以美國(guó)黑色素瘤市場(chǎng)為例，簡(jiǎn)單介紹現(xiàn)行黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法，解釋Keytruda和現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)相比的優(yōu)勢(shì)和潛力所在，并分析和其它在研產(chǎn)品相比的競(jìng)爭(zhēng)力。

黑色素瘤（melanoma）在中國(guó)很罕見，即使在美國(guó)也是較少見的一類皮膚癌。黑色素瘤惡性較高，如果發(fā)現(xiàn)得晚死亡率非常高。據(jù)保守估算，美國(guó)2014年新增黑色素瘤病例大約7萬(wàn)6千人，死亡人數(shù)估計(jì)9710人。而且黑色素瘤的發(fā)病率繼續(xù)攀高，增幅尤其在男性中居所有癌癥發(fā)病率之首。與其他惡性腫瘤一樣，黑色素瘤的預(yù)后取決于初始診斷時(shí)的分期，其中局部型（AJCC Ⅰ或Ⅱ期）在美國(guó)新診斷患者中占82-85%、區(qū)域轉(zhuǎn)移型（AJCC Ⅲ期）占10-13%、遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移（AJCC Ⅳ期）的患者占2-5%。腫瘤厚度小于1毫米的局部型病變患者預(yù)后良好，5年生存率的患者數(shù)超過90%。但遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的預(yù)后非常低，長(zhǎng)期生存率通常小于10%。當(dāng)然也不排除一些患者因生物學(xué)特性獨(dú)特而進(jìn)展緩慢的個(gè)案。

在2011年之前，早在1975就獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的老藥—達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）化療是治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的主要手段。達(dá)卡巴嗪是DNA烷基化類細(xì)胞毒素，不僅副作用大，而且應(yīng)答率只有10%左右，1年生存率只有36%。自2011年以來(lái)，美國(guó)FDA在Keytruda之前批準(zhǔn)了ipilimumab（2011）、聚乙二醇干擾素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）等5個(gè)黑色素瘤新藥上市，明顯改善了黑色素瘤的治療現(xiàn)狀。其中施貴寶的Yervoy（通用名：ipilimumab）是抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）的單克隆抗體，雖然Yervoy和達(dá)卡巴嗪相比的應(yīng)答率改善不大，但能明顯改善患者的總生存期。Zelboraf（通用名：Vemurafenib）和Tafinlar（dabrafenib）是小分子BRAF抑制劑，能把BRAF V600基因突變患者的應(yīng)答率提高到百分之五十以上，總生存期也有所延長(zhǎng)。Mekinist（通用名：trametinib）是首創(chuàng)MEK抑制劑，雖然Mekinist單藥治療的應(yīng)答率只有22%，但Tafinlar和Mekinist的復(fù)方組合能把應(yīng)答率提高到67%，在今年1月獲得FDA的批準(zhǔn)上市。但遺憾的是采用后三種小分子抗腫瘤藥治療后通常產(chǎn)生耐藥性。下表列出NCCN最新版（2014年第4版）指南治療轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的黑色素瘤患者的優(yōu)選和替代系統(tǒng)治療方案。

表1、NCCN最新版（2014年第4版）指南治療轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)的黑色素瘤患者的系統(tǒng)療法。

治療方案	用藥方案（商品名）	作用機(jī)理	適用范圍	備注	參考文獻(xiàn)
優(yōu)選方案	Ipilimuab（Yervoy）	CTLA4抑制劑	野生型或BRAF基因突變型	Ipilimumab能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的并發(fā)癥。未出現(xiàn)嚴(yán)重系統(tǒng)毒性以及臨床應(yīng)答后復(fù)發(fā)，或病情穩(wěn)定3月后進(jìn)展的患者可再次使用。	1
	Vemurafenib（Zelboraf）	BRAF抑制劑	B-RAF基因V600突變	僅適用于采用FDA或CLIA認(rèn)證的伴隨試劑盒檢測(cè)B-RAF基因V600突變的患者。Vemurafenib能引起包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌、極端光過敏等皮膚并發(fā)癥。患者給藥后必須定期接受檢查并報(bào)告其它不良反應(yīng)。	2
	Debrafenib（Tafinlar）	BRAF抑制劑	B-RAF基因V600突變	僅適用于采用FDA或CLIA認(rèn)證的伴隨試劑盒檢測(cè)B-RAF基因V600突變的患者。Dabrafenib能引起復(fù)發(fā)性高燒，出現(xiàn)后立即停止用藥并使用乙酰氨基酚或NSAIDs等退燒藥緩解。Dabrafenib還能引起角化棘皮瘤、早期的鱗狀細(xì)胞癌、和微弱的光敏感。患者給藥后必須定期接受健康檢查并報(bào)告其它包括關(guān)節(jié)腫脹和疼痛等不良反應(yīng)。	3
	Debrafenib和trametinib復(fù)方組合	BRAF和MEK抑制劑	B-RAF基因V600突變	僅適用于采用FDA或CLIA認(rèn)證的伴隨試劑盒檢測(cè)B-RAF基因V600突變的患者。和dabrafenib單藥治療相比，dabrafenib和trametinib聯(lián)合治療在早中期臨床研究中改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但對(duì)總生存期的影響沒有確定。聯(lián)合用藥和單方治療相比皮膚毒性降低。	4
	高劑量IL-2	化療方案	野生型或BRAF基因突變型	高劑量IL-2不適用臟器功能貯備不足、性能較差、未治療或表現(xiàn)活性癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者。對(duì)于腦轉(zhuǎn)移灶較小或沒有瘤周水腫的患者，IL-2治療可以考慮。多藥聯(lián)合以及高劑量IL-2的應(yīng)用十分復(fù)雜，可引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，需要在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行治療。	5
	臨床實(shí)驗(yàn)	不詳	不詳	不詳
其它方案	Trametinib（Mekinist）	MEK抑制劑	B-RAF基因V600突變	僅適用于采用FDA或CLIA認(rèn)證的伴隨試劑盒檢測(cè)B-RAF基因V600突變的患者。Trametinib單藥治療不適用之前使用BRAF抑制劑治療但有進(jìn)展的患者。適用BRAF突變但對(duì)其它BRAF抑制劑不耐受的患者。	6
	伊馬替尼	BCR-abl抑制劑		到目前為止美國(guó)FDA批準(zhǔn)了伊馬替尼的10種適應(yīng)癥，但不包括黑色素瘤	7
	替莫唑胺	化療方案		盡管還沒有得到批準(zhǔn)，但替莫唑胺經(jīng)常被醫(yī)生用于治療腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者。	8
	達(dá)卡巴嗪	化療方案	野生型或BRAF基因突變型	轉(zhuǎn)移性黑色素瘤	9
	Albumin-bound paclitaxel	化療方案		nab-paclitaxel	10
	Paclitaxel	化療方案			11
	Paclitaxel + 順鉑	化療方案			13
	達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案	化療方案	野生型或BRAF基因突變型	包括順鉑和春花堿加或不加IL-2，α-IFN），多藥聯(lián)合以及高劑量IL-2的應(yīng)用十分復(fù)雜，可引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，需要在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行治療。	12

自9月4日Keytruda在美國(guó)獲得批準(zhǔn)上市以后，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的系統(tǒng)治療顯然又發(fā)生了變化，盡管這個(gè)變化還沒有反映在最新版的NCCN指南上。下圖簡(jiǎn)單闡明轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療的最新治療流程。

預(yù)計(jì)2014年新診斷的7萬(wàn)6千黑色素瘤患者中大約有1萬(wàn)患者是轉(zhuǎn)移性的，其中野生型或帶有BRAF V600基因突變的患者大約各占一半。經(jīng)FDA或CLIA認(rèn)證試劑盒檢測(cè)有BRAF V600基因突變患者的優(yōu)選方案有Zelboraf、Tafinlar和Mekinist復(fù)方組合，并且包括和Yervoy的聯(lián)合治療。野生型患者的一線療法主要有Yervoy，包括有或沒有后續(xù)的化療。Keytruda作為二線或三線療法被批準(zhǔn)用于治療已經(jīng)接受過ipilimumab治療但仍有進(jìn)展，或?qū)RAF V600基因變異的患者依序經(jīng)過BRAF抑制劑和ipilimumab治療但顯示耐藥的患者。據(jù)Leerink估計(jì)，根據(jù)默克每位患者每月12500美元的價(jià)格，Keytruda的年銷售額預(yù)計(jì)在1億4千萬(wàn)美元左右。

雖然nivolumab（商品名：Opdivo）直到明年夏天才能獲得FDA的上市許可，但有望允許作為一線用藥使用，占據(jù)上圖Yervoy的位置或者和Yervoy聯(lián)合使用。而2013年Yervoy的全球銷售額高達(dá)5.77億美元。也就是說(shuō)Opdivo雖然未能作為首創(chuàng)PD-1抑制劑上市，但適用范圍的起點(diǎn)超過Keytruda。當(dāng)然，Keytruda作為率先上市的PD-1抑制劑，醫(yī)生對(duì)那些的嚴(yán)重患者也會(huì)考慮優(yōu)先采用Keytruda治療（off-label use），有時(shí)這部分的銷售額也會(huì)很高，增加了了Keytruda的市場(chǎng)份額。

目前Opdivo在日本的售價(jià)是每位患者每年14萬(wàn)3千美元，一些分析人士指出如果Opdivo明年在美上市，售價(jià)會(huì)略低于目前在日本的價(jià)格，大約每年11萬(wàn)美元左右。如果Opdivo上市后能迅速取代Yervoy，處方數(shù)有望超過2000，這樣在美國(guó)的年銷售額即將超過2億美元。當(dāng)然Opdivo是否能趕超Keytruda還取決于后者開發(fā)作為一線用藥的進(jìn)度，無(wú)論如何默克為Keytruda所做的努力已經(jīng)得到回報(bào)，至少已經(jīng)獲得能和最初領(lǐng)先的PD-1抑制劑nivolumab市場(chǎng)上一決雌雄的本錢。

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