談新藥研發(fā)的市場(chǎng)大氣候和企業(yè)微環(huán)境（四）：“假如有一個(gè)億我會(huì)做什么”

2014年9月10日 | Filed under: 制藥企業(yè),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

“假如有一個(gè)億我會(huì)做什么”顯然是一個(gè)偽命題。首先我沒有一個(gè)億，而且我們?cè)谇皫灼凇端幵纯煊崱分幸恢痹噲D解釋，一個(gè)企業(yè)的成功和市場(chǎng)大氣候以及企業(yè)的微環(huán)境息息相關(guān)。也就是說一個(gè)企業(yè)的成功不僅要在合適的時(shí)間從事正確的業(yè)務(wù)，也要充分利用團(tuán)隊(duì)的研究成果、經(jīng)驗(yàn)和資源。這里只能以我個(gè)人的經(jīng)歷和資源為基礎(chǔ)進(jìn)行一些假設(shè)，而且我從沒有學(xué)過管理，所以這些草根想法對(duì)專業(yè)投資人來說可能不值一曬！

下面是我投資的一些基本理念：

1、一個(gè)億是我的全部身家（不是拿來玩玩的），要求在可能情況下獲得最高且最保險(xiǎn)的回報(bào)。
2、回報(bào)周期不超過5年。
3、在從事20年的新藥研發(fā)以后終于覺悟到，必須盡可能從事下游也就是接近錢或直接能產(chǎn)生錢—產(chǎn)品的項(xiàng)目。當(dāng)然，最下游項(xiàng)目的是玩股票，不過這不是我的強(qiáng)項(xiàng)。我說的“做什么”不包括炒股。
4、釣魚應(yīng)多看看魚多的池塘，但這些池塘邊上垂釣的人相對(duì)也更多，競(jìng)爭也更激烈。
5、風(fēng)險(xiǎn)分配大概比例是50%保底，50%允許投資風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)較高的項(xiàng)目。
6、制藥工業(yè)將繼續(xù)分化，商業(yè)投資必須選擇自己擅長的模式和疾病領(lǐng)域。記住，那些似懂非懂、莫測(cè)高深的領(lǐng)域常常是“雷區(qū)”。

（一）投資領(lǐng)域：醫(yī)藥工業(yè)依然是首選

我們?cè)谏弦黄敿?xì)討論過，自2006年以來中國醫(yī)藥市場(chǎng)持續(xù)保持高速增長，包括小分子化學(xué)藥和生物制劑在內(nèi)的七大類醫(yī)療用品的銷售額總和在2011年之前的復(fù)合年增長率高達(dá)25%。即使自2012年以后增長放緩，年增長率和前一年同期相比也高達(dá)20.27%和17.91%。銷售利潤率在2011年之前的平均增幅高達(dá)36.7%。2011年及2012年也分別增長了20.55%和17.04%。8月7日國家衛(wèi)生計(jì)生委也指出，近5年來我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值的平均增幅為20.1%，居全國工業(yè)之首。這樣的持續(xù)大幅度增長可能主要是由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展后藥品消費(fèi)人群的擴(kuò)大。雖然人口老齡化會(huì)維持甚至繼續(xù)擴(kuò)大藥品市場(chǎng)，但隨著人民生活水平的進(jìn)一步提高，高端藥品市場(chǎng)的產(chǎn)出才是以后藥品市場(chǎng)增長的主要驅(qū)動(dòng)力。隨著恒瑞、華海等一批創(chuàng)新型制藥企業(yè)的出現(xiàn)，代表中國醫(yī)藥工業(yè)轉(zhuǎn)型、升級(jí)取得初步成功，為進(jìn)一步的新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。中科院上海藥物所等8家藥物安全評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)獲得國際經(jīng)合組織等國際認(rèn)證。國家化合物樣本庫存總量達(dá)到173萬個(gè)，這些基本設(shè)施也為新藥開發(fā)提供了技術(shù)支持。尤其是國家對(duì)醫(yī)藥工業(yè)的持續(xù)投入進(jìn)一步鞏固醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的良性循環(huán)。除此之外，中國已經(jīng)是世界第二大經(jīng)濟(jì)體，醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)總值達(dá)到900億美元。但是我國的醫(yī)療健康支出只占國民生產(chǎn)總值的5%，低于發(fā)達(dá)國家的15%水平，所以中國醫(yī)療市場(chǎng)在未來依然有持續(xù)增長的空間。中國有望成為和歐美、日本一樣成為首創(chuàng)和高附加值新藥的一個(gè)主要市場(chǎng)。正因?yàn)榇耍谶^去一年里PE/VC對(duì)醫(yī)療健康業(yè)的投資熱情進(jìn)一步高漲，2013年共投資了210家醫(yī)療健康企業(yè)，投資總額達(dá)19.9億美元，為近5年新高。醫(yī)療健康和移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)是當(dāng)下投資界的兩大熱點(diǎn)。

那么下一個(gè)問題投資醫(yī)藥工業(yè)的哪一個(gè)板塊呢？創(chuàng)新藥開發(fā)無疑是未來醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的原動(dòng)力。但是投資醫(yī)藥行業(yè)1億元只能算是小本經(jīng)營，不可能胸懷大志以發(fā)展醫(yī)藥工業(yè)為己任，在獲得第一桶金之前還是以回報(bào)作為投資的主要目標(biāo)。然而很多人對(duì)投資新藥開發(fā)回報(bào)的看法不一，絕大多數(shù)業(yè)界同行同意投資新藥研發(fā)的回報(bào)在過去十年有直線下滑的趨勢(shì)。賽諾菲的研發(fā)總監(jiān)粗略估計(jì)新藥研發(fā)的平均回報(bào)是1塊錢進(jìn)去，7毛5出來，也就是說投資新藥開發(fā)總體上是一個(gè)賠本的買賣。當(dāng)然新藥開發(fā)對(duì)賽諾菲、阿斯利康來說是虧本的，并不是表明象基因泰克、吉利德科學(xué)、塞爾基因等其它企業(yè)也是如此。相反，這些明星藥企能持續(xù)地拋出象Kadcyla、Sovaldi、Abraxane這樣的“重磅炸彈”，通過開發(fā)優(yōu)質(zhì)的新藥產(chǎn)品獲得高額商業(yè)回報(bào)。當(dāng)然高回報(bào)通常和高風(fēng)險(xiǎn)并存。因?yàn)槿祟惿锵到y(tǒng)太復(fù)雜，而我們對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制的理解又太膚淺，直接導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)少數(shù)革命性藥物的同時(shí)常常伴隨大量的失敗。所以我們必須根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)，在最大可能的范圍內(nèi)回避任何有可能回避的風(fēng)險(xiǎn)，把“雷區(qū)”留給更具冒險(xiǎn)精神的企業(yè)。

另一方面，包括美國在內(nèi)的許多國家的醫(yī)療支出可能已經(jīng)達(dá)到最高容量，政府、保險(xiǎn)公司和社會(huì)保障機(jī)構(gòu)等支付部門已經(jīng)不堪重負(fù)，無法承受更多支出。也就是說醫(yī)藥工業(yè)的總值可能在今后較長的一段時(shí)間內(nèi)保持恒定，甚至萎縮，但市場(chǎng)份額會(huì)進(jìn)一步分化、再分配。那些象吉利德科學(xué)Sovaldi一樣的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品將獲得市場(chǎng)的定價(jià)權(quán)，占有絕對(duì)市場(chǎng)份額。比如三年前一度被評(píng)為最成功上市的同類產(chǎn)品Vertex的Incivek已經(jīng)變成昨日黃花，從上市伊始迅速成為10億美元的重磅炸彈跌到今年上半年的銷售額只有區(qū)區(qū)1320萬美元。Vertex在8月11宣布停止生產(chǎn)和銷售Incivek。也就是說將來社會(huì)有限的醫(yī)療預(yù)算會(huì)進(jìn)一步被那些真正有價(jià)值的藥品所瓜分。而一些價(jià)值平庸的“雞肋藥品”即使能上市，也會(huì)被逐漸淘汰。高品質(zhì)/高藥價(jià)的支付模式加上醫(yī)療花費(fèi)總量相對(duì)恒定的現(xiàn)實(shí)，進(jìn)一步要求新藥開發(fā)的創(chuàng)新性。所以一個(gè)藥企要想不被整個(gè)制藥工業(yè)拋棄，必須在一定程度上持續(xù)參與新藥，尤其是革命性藥物的研發(fā)。

第三個(gè)問題就是如何降低參與革命性新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。我們之前已經(jīng)探討過，顛覆性產(chǎn)品必須和現(xiàn)在所有的治療手段都非常不同，不僅這個(gè)作用機(jī)理沒有上市產(chǎn)品、這條生物調(diào)控通路也沒有任何一個(gè)調(diào)控蛋白有上市藥物，甚至整個(gè)治療理念都應(yīng)該是新穎的。反過來就是說不具備這些革命性產(chǎn)品具體特征的新藥開發(fā)同樣不值得冒相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這樣在一定程度上剔除了革命性產(chǎn)品開發(fā)的一部分風(fēng)險(xiǎn)。另外，因?yàn)殚_發(fā)顛覆性藥物具有太多不確定因素，只有巨大的投資通常才能快速掃清所有技術(shù)路障，找到審批途徑，大規(guī)模向醫(yī)生和病人推廣相關(guān)知識(shí)，形成新興市場(chǎng)。現(xiàn)在的資本市場(chǎng)和大藥廠都在全力尋找優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，所以無論上市和收購都可以帶來高額回報(bào)。作為小投資最初只能希望參與這類產(chǎn)品的開發(fā)，而不是希望獨(dú)自完成概念性的驗(yàn)證，一口吃了個(gè)胖子。

第四，投資顛覆性藥物的開發(fā)還要遠(yuǎn)離“雷區(qū)”并避免“飲鴆止渴”。比如美國生物技術(shù)公司Targacept在尼古丁受體雷區(qū)掙扎多年，毫無斬獲。盡管阿爾茲海默爾藥物開發(fā)的失敗率高達(dá)99.6%，而依然有個(gè)別企業(yè)受阿爾茲海默爾千億市場(chǎng)的誘惑而繼續(xù)“豪賭”。人們?cè)诰薮蟮臐撛诨貓?bào)面前常常失去判斷和冷靜。大量假陽性臨床前數(shù)據(jù)也會(huì)造成化合物很有前景的假象，或者一個(gè)雞肋項(xiàng)目經(jīng)常因?yàn)檎紊系榷嘀卦虺３１灰煌显偻稀⒗速M(fèi)資源，有損新藥開發(fā)的整體回報(bào)率。所以，承認(rèn)失敗，尤其是便宜的失敗也是另一個(gè)增加開發(fā)革命性藥物成功率，提高研發(fā)資本使用效率的關(guān)鍵因素。

（二）“技術(shù)誠可貴，慧眼價(jià)更高”

前面說過革命性新藥的開發(fā)存在很多未知因素，所以風(fēng)險(xiǎn)很大，但這是在目前的支付環(huán)境下制藥工業(yè)必須承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。而且隨著科學(xué)的發(fā)展和回避風(fēng)險(xiǎn)途徑的增加，投資這類新藥開發(fā)的回報(bào)會(huì)持續(xù)上升。除此之外，在今后的一定時(shí)期內(nèi)一些已經(jīng)被臨床驗(yàn)證過的成熟技術(shù)還會(huì)持續(xù)創(chuàng)造價(jià)值，投資這類技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)顯然要小得多，比如抗體藥物偶聯(lián)物技術(shù)，細(xì)胞免疫療法等。但是投資的技術(shù)和現(xiàn)有臨床標(biāo)準(zhǔn)相比必須具有明顯區(qū)分。否則也會(huì)淪為臨床上沒有多少附加值的“雞肋”產(chǎn)品。

另外，很多明星藥物在顯示超人價(jià)值的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)之前并無顯耀之處，甚至還不如后來臨床上的平庸之輩，一些甚至有過險(xiǎn)些被遺棄的歷史。比如來自Pharmasset的Sovaldi最初只是一個(gè)毫不起眼的核苷酸前藥，無論是體外抗病毒活性還是成藥特征都無過人之處，但其驗(yàn)證性臨床實(shí)驗(yàn)卻一鳴驚人，后來以113億美元的高價(jià)被吉利德科學(xué)收購，即使如此，事實(shí)證明這是歷史上最成功的收購之一。來自Calistoga的idelalisib是選擇性的PI3K P110-delta抑制劑，本身并不具備抗癌活性，其療效來自其改變腫瘤的免疫環(huán)境。而且P110-delta在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)正常，也無激活變異。在被吉利德以6億美元高價(jià)收購之前也只有一些早期的臨床數(shù)據(jù)。7月23日，美國FDA批準(zhǔn)了idelalisib的三個(gè)適應(yīng)癥，和利妥昔單抗（Rituxan）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、作為單藥治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。不僅投資公司Frazier Healthcare獨(dú)具慧眼，在三年內(nèi)把2600萬美元投資增值到6億美元，買家吉利德科學(xué)更是最大的贏家。Puma生物科技的HER2/EGFR雙抑制劑Neratinib最初由惠氏發(fā)現(xiàn)，后來被Puma以1.87億美元收購。7月24日，Neratinib在一個(gè)乳腺癌的三期臨床中顯示積極療效，其股票在幾分鐘內(nèi)暴漲3倍。Puma的創(chuàng)始人Alan Auerbach之前曾創(chuàng)建Cougar生物技術(shù)公司，且成功開發(fā)了abiraterone并以10億美元賣給了強(qiáng)生。Alan Auerbach因連續(xù)兩次創(chuàng)業(yè)成功已經(jīng)在中國變成了偶像型人物。

所以在今天的醫(yī)藥市場(chǎng)，無論是開創(chuàng)性的還是已經(jīng)被臨床驗(yàn)證過的技術(shù)固然重要，更重要的是能識(shí)別這些發(fā)明的“慧眼”。以上面的idelalisib為例，最初由Icos生物制藥公司發(fā)現(xiàn)，但以幾乎白給的價(jià)格賣給Calistoga（當(dāng)然其中還有Mike Gallatin的內(nèi)部關(guān)系），F(xiàn)razier Healthcare投資了2600萬美元，3年后以6億美元賣給吉利德科學(xué)。在idelalisib的開發(fā)過程中Calistoga的創(chuàng)始人Mike Gallatin固然變成千萬富翁，F(xiàn)razier Healthcare也獲得3年超過10倍的增值，最大的贏家當(dāng)然非吉利德莫屬，將來有望每年創(chuàng)造數(shù)十億美元的銷售，最慘的是新藥的發(fā)明者Icos—“完輸”。也就是說在今天的新藥市場(chǎng)，養(yǎng)馬人既辛苦又掙不到錢，只有伯樂才能真正掙到大錢。所以最聰明的投資模式是做伯樂，而不是替別人養(yǎng)馬。

（三）投資分配

開發(fā)革命性的新藥或技術(shù)固然風(fēng)險(xiǎn)卓著，但也可能使你一夜暴富。成熟的技術(shù)雖然保險(xiǎn)，但和現(xiàn)行金標(biāo)相比常常缺乏顯著的臨床區(qū)分，市場(chǎng)將成為成功的最大挑戰(zhàn)。按照這些理念，我會(huì)把一個(gè)億的投資分為兩半，一半投資相對(duì)保守的業(yè)務(wù)，而另一半拿來撞大運(yùn)。也就是在保障投資回報(bào)的同時(shí)，也給自己創(chuàng)造一夜暴富的機(jī)會(huì)。保守板塊的業(yè)務(wù)集中在當(dāng)下最熱門的移動(dòng)醫(yī)療領(lǐng)域，但不是開發(fā)一種新的移動(dòng)裝置，而是做伯樂，尤其是發(fā)現(xiàn)那些其真正價(jià)值還沒有完全被認(rèn)可的優(yōu)秀項(xiàng)目。并且把這些優(yōu)秀技術(shù)重新整合，獲得價(jià)值的最大化。而另一半再分成5份投資5個(gè)創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)或開發(fā)劃時(shí)代的顛覆性藥物。以便不錯(cuò)過諸如PD-1抑制劑之類的革命性創(chuàng)新藥，廣種播收，早期介入這類的新藥開發(fā)。獲取最大的投資附加值。

3．1、智能移動(dòng)醫(yī)療管理：5000萬元
無容置疑，診斷、治療、以及服務(wù)的信息化是現(xiàn)代醫(yī)療的發(fā)展趨勢(shì)。事實(shí)上，國內(nèi)外很多醫(yī)院已經(jīng)開始信息技術(shù)建設(shè)，提高醫(yī)院的服務(wù)水平與競(jìng)爭力。全球移動(dòng)通信系統(tǒng)協(xié)會(huì)7月14日發(fā)布報(bào)告，移動(dòng)醫(yī)療市場(chǎng)的總銷售額預(yù)計(jì)至2017年上漲至230億美元。中國移動(dòng)醫(yī)療市場(chǎng)的規(guī)模也將突破百億元。但是另一方面，這些移動(dòng)醫(yī)療裝置的開發(fā)又是孤立的，比如單單和糖尿病相關(guān)的便攜式移動(dòng)裝置就多達(dá)1100個(gè)，從不同的側(cè)面體現(xiàn)各自獨(dú)特的醫(yī)療健康服務(wù)。試想這么多品種，這么多功能一定會(huì)使患者眼花繚亂、無所適從。所以我們?cè)噲D開發(fā)的不僅僅是象糖尿病領(lǐng)域的第1101個(gè)移動(dòng)裝置，而是根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)篩選、挑選一批概念和技術(shù)新穎，互相之間有可能配套，而且其真正臨床價(jià)值還沒有被認(rèn)可的移動(dòng)裝置，組裝成一種極為方便的整體，做到一機(jī)在手萬事不愁。我們開發(fā)的產(chǎn)品不一定是一個(gè)新的移動(dòng)裝置，為方便用戶和節(jié)約成本，也可以利用用戶現(xiàn)有移動(dòng)裝置，比如在常見手機(jī)中添加一個(gè)芯片并附加一整套管理程序，這些程序能通過“云”模式和藍(lán)牙直接和這些移動(dòng)健康裝置配搭，形成一個(gè)管理整體。我們的智能醫(yī)療管理系統(tǒng)含有多重“接口”，和多種移動(dòng)系統(tǒng)配套。

或許有人會(huì)問既然這些裝置這么有用，而且已經(jīng)投資了較大資金，為什么還會(huì)和我們配套呢？這就象剛才討論的“千里馬常有、伯樂難尋”。首先醫(yī)療用品是一種特殊商品，其價(jià)值不容易被普通消費(fèi)者認(rèn)可，只有高度專業(yè)的、有經(jīng)驗(yàn)的專家才能發(fā)現(xiàn)其潛在價(jià)值。其次，我們的主要客戶不是醫(yī)生，就是患者。對(duì)于醫(yī)生，醫(yī)院不僅面臨移動(dòng)信息產(chǎn)品的啟動(dòng)費(fèi)用、昂貴的后期維護(hù)成本，以及信號(hào)和條碼識(shí)別等技術(shù)問題，而且這些大量孤立的，多種多樣的移動(dòng)裝置也讓醫(yī)院無法選擇。醫(yī)院不可能給所有醫(yī)生人手配備數(shù)十個(gè)、上百個(gè)移動(dòng)裝置。對(duì)于患者，除了成本之外，各種廣告滿天飛，更無法確定到底選擇那些產(chǎn)品才真正達(dá)到性價(jià)比最高。第三，從開發(fā)商角度考慮，根據(jù)藥源搜集的數(shù)據(jù)，絕大部分移動(dòng)健康裝置的制造商盡管已經(jīng)投入較大投資，開發(fā)出來新型且具有特定功能的健康醫(yī)療產(chǎn)品，但是回報(bào)并不理想。當(dāng)然，其中固然有象Epocrates、ZocDoc、WellDoc公司等已經(jīng)開發(fā)較大市場(chǎng)的成功范例，但更多的是研發(fā)耗干了投資，而銷售又遙遙無期的起步企業(yè)。藥源剛剛討論過“酒香也怕巷子深”，雖然Mannkind開發(fā)Afrezza據(jù)說花了高達(dá)20億美元，但僅以1.5億美元的首付和35%的銷售分成忍痛割愛和賽諾菲共享。很多移動(dòng)裝置制造商的命運(yùn)也是這樣，要么繼續(xù)堅(jiān)守，要么和我們合作做大、做強(qiáng)。當(dāng)然我們不是賽諾菲，已經(jīng)擁有現(xiàn)成的胰島素銷售系統(tǒng)，所以我準(zhǔn)備把這5000萬投資再分成2份，一份用于開發(fā)可兼容多種移動(dòng)裝置的系統(tǒng)，另一份用于開拓市場(chǎng)，解決用戶的實(shí)際問題。

智能健康管理系統(tǒng)主要集中在對(duì)象糖尿病、高血脂等常見慢性病的監(jiān)控。象穿戴式糖尿病的“動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)和采集”設(shè)備、WellDoc“糖尿病管理應(yīng)用”、“疾病預(yù)防“、“遠(yuǎn)程問診”、“云”處方等手機(jī)終端應(yīng)用、“大數(shù)據(jù)”為醫(yī)生提供臨床參考信息的“移動(dòng)臨床信息管理”、以及根據(jù)地理位置、保險(xiǎn)狀態(tài)及醫(yī)生專業(yè)為患者推薦醫(yī)生的“導(dǎo)醫(yī)服務(wù)”等技術(shù)都是我們重點(diǎn)篩選、評(píng)估的項(xiàng)目。商業(yè)模式采用“借力打力”，把現(xiàn)有技術(shù)形成一個(gè)整體實(shí)現(xiàn)新的突破本身就是另樣的技術(shù)革新。

3.2、5個(gè)新型的新藥研發(fā)，每個(gè)項(xiàng)目1000萬元。
根據(jù)以上的投資理念我準(zhǔn)備投資兩類新藥研發(fā)：一類是已經(jīng)在臨床上驗(yàn)證過的成熟技術(shù)但依然有許多可以改善的空間，進(jìn)一步的技術(shù)改進(jìn)可以導(dǎo)致明顯的臨床區(qū)分。這類項(xiàng)目可能給人以me-too思路的錯(cuò)覺。雖然下面提到的新技術(shù)如ADC和CART已經(jīng)有了輪廓上的概念驗(yàn)證，但依然有很多問題需要解決。這種平臺(tái)式新技術(shù)的價(jià)值和準(zhǔn)確臨床使用方法需要幾代藥物的摸索，跟蹤這類藥物和第三個(gè)上市的DPP4抑制劑有本質(zhì)的區(qū)分。另一類是革命性的創(chuàng)新產(chǎn)品。當(dāng)然后者風(fēng)險(xiǎn)更大，有更多的不確定因素。而且投資額有限，如果投資已有初步臨床結(jié)果的顛覆性新藥研發(fā)，所占的股份顯然會(huì)很小。比如現(xiàn)在一些PD-1/PD-L1的臨床開發(fā)項(xiàng)目，動(dòng)輒數(shù)億美元。所以投資的項(xiàng)目必須是早期研發(fā)，但和現(xiàn)有金標(biāo)或同類產(chǎn)品相比已經(jīng)表現(xiàn)部分指標(biāo)的改善。而且投資占股不少于20%。下面是值得考慮的一些投資實(shí)例：

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一種通過共價(jià)鍵把單克隆抗體或抗體片段與高效抗癌藥采用特定的分子結(jié)構(gòu)連接而成的一種生物制劑。ADC結(jié)構(gòu)上包括人源化或全人緣的單克隆抗體或抗體片段（mAb）、高活性細(xì)胞毒彈頭（Warhead）、以及連接子（Linker）三個(gè)部分組成。ADC繼承了幾乎所有生物抗體藥的優(yōu)點(diǎn)，能針對(duì)特定的單一抗原表位具有高度的靶向特異性，而且能根據(jù)需要在標(biāo)靶組織內(nèi)釋放“效應(yīng)分子”產(chǎn)生附加的療效。ADC既可以看作是一種理想的前藥設(shè)計(jì)理念，也可以是精確靶向腫瘤的藥物輸送系統(tǒng)。盡管目前已經(jīng)有Mylotarg、Adcetris、Kadcyla三個(gè)ADC藥物獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，Mylotarg雖然因療效不佳撤市，但Kadcyla已經(jīng)展現(xiàn)非凡的商業(yè)潛力，預(yù)計(jì)不久的將來會(huì)取代Herceptin成為治療HER2乳腺癌患者的金標(biāo)。然而ADC新藥的開發(fā)也有多重挑戰(zhàn)：一、目前發(fā)現(xiàn)的常見高活性細(xì)胞毒素屬親脂性，單克隆抗體在連接多個(gè)小分子藥物之后開始聚合并沉淀；尤其是連接4個(gè)以上細(xì)胞毒素的ADC絕大多數(shù)以聚合的形式存在，失去了活性。二、單克隆抗體通常半衰期較長，允許每月一次的給藥間歇，這樣相對(duì)方便了患者。但是絕大多數(shù)抗體在連接了多個(gè)小分子細(xì)胞毒素以后在循環(huán)系統(tǒng)代謝加劇，使半衰期迅速減小；三、因?yàn)檫B接子在循環(huán)系統(tǒng)有不同程度的脫落，而且彈頭在抵達(dá)癌細(xì)胞之后因?yàn)榧?xì)胞膜的離子泵引起小分子對(duì)細(xì)胞膜的滲透，這樣依然造成循環(huán)系統(tǒng)暴露不同程度的細(xì)胞毒素，導(dǎo)致不良反應(yīng)。所以，如果有一個(gè)早期項(xiàng)目能在較大程度上解決這些問題，且展現(xiàn)后續(xù)的商業(yè)化能力，筆者認(rèn)為則是一個(gè)不錯(cuò)的投資選擇。新型ADC的研發(fā)在商業(yè)上和通常的me-too類新藥不同，既解決一些關(guān)鍵性技術(shù)問題也開發(fā)不同的患者群，而不象me-too產(chǎn)品必須和原研藥競(jìng)爭。

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CART）：
腫瘤特異性嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptors-modified T cells， CART）是將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體（scFv）和T細(xì)胞的活化序列在體外進(jìn)行基因重組，形成重組質(zhì)粒，在體外通過轉(zhuǎn)染技術(shù)，轉(zhuǎn)染經(jīng)純化與大規(guī)模擴(kuò)增后的T細(xì)胞。CART細(xì)胞療法是繼淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷性細(xì)胞（CIK）、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）、抗原特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）之后的第五代過繼細(xì)胞免疫治療。2011年8月，以DL Porter為首的研究組在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道，表達(dá)CD19嵌合抗原受體、CD137和CD3-ζ鏈的CRAT細(xì)胞成功治愈了一例復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴瘤患者。自此多例成功的CART療法被報(bào)道，比如今年4月諾華在美國血液病新奧爾良年會(huì)上報(bào)道，22例骨髓移植和所有標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的ALL患者接受了CTL019免疫細(xì)胞療法以后，其中的19位兒童表現(xiàn)完全緩解，占86%。首個(gè)接受治療的兒童患者到目前為止，也就是在接受治療后20個(gè)月以后依然健康，沒有檢測(cè)到血癌細(xì)胞的存在。此外，五個(gè)接受治療的成人ALL患者也表現(xiàn)完全緩解。在一個(gè)小型成人慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）患者的實(shí)驗(yàn)中，CTL019免疫療法表現(xiàn)了47%（15名）的應(yīng)答，其中有近一半（7名）是完全應(yīng)答。目前，CART療法被認(rèn)為是抗癌領(lǐng)域顛覆性的研究進(jìn)展，是短時(shí)期內(nèi)治愈癌癥的希望，也是未來免疫療法治療腫瘤的發(fā)展方向。

和傳統(tǒng)療法相比CART有許多優(yōu)勢(shì)，其中包括（一）CART使用患者自體細(xì)胞，降低排異反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、（二）鑒于很多腫瘤細(xì)胞表達(dá)相同的腫瘤抗原，針對(duì)某一種腫瘤抗原的CAR基因構(gòu)建一旦完成，便可以被廣泛利用、（三）CAR既可以利用腫瘤蛋白質(zhì)抗原，又可利用糖脂類非蛋白質(zhì)抗原，擴(kuò)大了腫瘤抗原靶點(diǎn)范圍、（四）CART細(xì)胞作用過程不受MHC的限制、（五）CART細(xì)胞具有免疫記憶功能，可以長期在體內(nèi)存活。但是現(xiàn)行的CART療法也存在許多局限性。首先，CART療法操作上非常復(fù)雜，醫(yī)務(wù)人員必須通過采血從患者獲得部分T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室把識(shí)別特定抗原的抗體片段偶聯(lián)到這些T細(xì)胞表面，由此形成含有嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）的免疫細(xì)胞。而后再把這些經(jīng)過激活的細(xì)胞輸入患者體內(nèi)。整個(gè)療程常常需要在一個(gè)月內(nèi)多次重復(fù)上述步驟。其次，因?yàn)镃ART是定制療法，不僅治療成本高，而且任何失誤都容易造成包括死亡等重大事故。第三，到目前為止，CART療法只適用于血癌。第四，CART存在免疫過激引起的發(fā)燒等副反應(yīng)，比如在著名的6歲兒童艾米麗的CART治療過程中，醫(yī)生不得不使用了一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，阻止免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈反應(yīng)。所以，如果有替代療法，很難說服臨床醫(yī)生采用這個(gè)有較大安全隱患的治療方式。

當(dāng)然正因?yàn)檫@些缺陷才使細(xì)胞免疫療法（CART）依然有許多優(yōu)化的空間。無論投資者和大藥廠都對(duì)這個(gè)技術(shù)充滿信心，直接導(dǎo)致從事CART療法的小公司要么IPO，要么被高價(jià)收購。這個(gè)領(lǐng)域的佼佼者Juno Therapeutic憑借包括JCAR014、JCRA015和JCAR017等在研管線，在8月5日披露又籌集了1.34億美元，這樣今年12個(gè)月共籌集了超過3億美元投資。所以，如果證實(shí)一些技術(shù)能改進(jìn)一項(xiàng)或多項(xiàng)CART的現(xiàn)有缺陷，比如療效更好、副作用更低、治療的復(fù)雜程度和成本進(jìn)一步降低等無疑值得投資。

小分子免疫抑制劑
目前制藥領(lǐng)域最有希望也最有潛力的靶點(diǎn)當(dāng)屬免疫哨卡PD-1或PD-L1。自2012年施貴寶在美國臨床醫(yī)學(xué)大會(huì)（ASCO）上報(bào)道了其PD-1抑制劑nivolumab的驚人療效以來，免疫哨卡抑制劑的研究如火如荼，在2013年被科學(xué)雜志評(píng)為本年度最大的科學(xué)突破。據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息，目前共有超過78個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)以及超過19000名患者參與了這些臨床研究。相應(yīng)地，僅僅施貴寶和默克臨床開發(fā)免疫哨卡抑制劑投資的總和就超過10億美元。所以，盡管免疫哨卡抑制劑的市場(chǎng)潛力高達(dá)350億美元，但這個(gè)時(shí)候投資1000萬元有點(diǎn)杯水車薪，根本無法收購到任何有價(jià)值的同類產(chǎn)品。

然而，PD-1或PD-L1結(jié)構(gòu)上缺乏類似蛋白激酶催化中心那樣的洞穴適合小分子抑制劑，目前的免疫哨卡抑制劑都是大分子生物抗體。如果能發(fā)現(xiàn)小分子也能成藥的類似靶點(diǎn)有望和目前免疫哨卡抑制劑一決雌雄的潛力。比如大多數(shù)腫瘤組成性地表達(dá)吲哚胺-2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO），而這種酶據(jù)說能通過降解L-色氨酸、D-色氨酸、5-羥色胺、色胺等吲哚胺而造成局部L-色氨酸等缺乏，從而抑制T細(xì)胞的增殖。是腫瘤細(xì)胞逃脫T細(xì)胞攻擊的機(jī)制之一。事實(shí)上，Incyte和NewLink Genetics已經(jīng)分別發(fā)現(xiàn)了INCB024360和NLG919等納摩爾級(jí)的小分子IDO抑制劑，不僅在體外，也在早期臨床顯示了一定的積極療效。如果能有項(xiàng)目改善這類小分子IDO抑制劑的活性、成藥性等特征，也不失又一種投資選擇。

MTH1抑制劑：嶄新的抗癌機(jī)理？
我們?cè)诮衲?月報(bào)道，以Thomas Helleday為首的瑞典聯(lián)合研究小組證明細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)清理氧化性損傷堿基的一種酶—MTH1（又稱NUDT1）可能是一個(gè)新型有效抗癌分子靶點(diǎn)。MTH1通常被認(rèn)為起著“消毒劑”的作用，能有效地阻止受氧化損傷的脫氧核糖核酸苷摻入到DNA。所有測(cè)試的癌細(xì)胞都因ROS水平過高而依賴MTH1酶來維持生存。而正常細(xì)胞不同，無需MTH1酶的存在。而且MTH1酶的活性和特定癌癥中的遺傳變異沒有相關(guān)性。這樣，MTH1在癌細(xì)胞中扮演了關(guān)鍵的氧化還原適應(yīng)作用，而MTH1抑制劑能靶向這個(gè)癌細(xì)胞特異的氧化還原適應(yīng)機(jī)制，為癌癥治療提出一種新策略。MTH1抑制劑通過下調(diào)MTH1酶的活性，促使受損核苷酸摻入DNA的合成，由此造成DNA損傷并殺死癌細(xì)胞的過程。而正常細(xì)胞不需要MTH1，可以通過調(diào)控新陳代謝來阻止核苷酸構(gòu)件的損害。這樣發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞和正常細(xì)胞在氧化還原適應(yīng)機(jī)制中的區(qū)別，為治療癌癥開辟了一條全新的途徑。事實(shí)上Thomas Helleday已經(jīng)證明抑制MTH1能導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生致死性的DNA雙鏈斷裂和細(xì)胞凋亡，而且這個(gè)現(xiàn)象被多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，指出MTH1有望成為新一代的有效抗癌分子靶點(diǎn)。

毫無疑問，MTH1作為一個(gè)有效抗癌靶點(diǎn)還要做大量的工作，甚至按照大型制藥企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)距離臨床上認(rèn)證也還差很遠(yuǎn)。

總之制藥工業(yè)面臨多重挑戰(zhàn)，但是也出現(xiàn)了免疫療法和CART這種需要多個(gè)藥物、甚至幾代藥物才能準(zhǔn)確定義其價(jià)值的顛覆性技術(shù)。這些技術(shù)在未來20-30年內(nèi)可能創(chuàng)造一個(gè)人們從未見過的新藥市場(chǎng)，驅(qū)動(dòng)現(xiàn)在尚無法預(yù)測(cè)的研發(fā)活動(dòng)。制藥工業(yè)現(xiàn)在的陣痛主要來自對(duì)過去市場(chǎng)回報(bào)平庸藥物支付模式的戀母情結(jié)，但是只要人類對(duì)健康的需求這一根本驅(qū)動(dòng)力存在，制藥工業(yè)必將以這樣或那樣的形式存在。現(xiàn)在只獎(jiǎng)勵(lì)高附加值藥物的支付模式不會(huì)毀滅新藥研發(fā)，只會(huì)催生一個(gè)更加高效、創(chuàng)新力更強(qiáng)的全新制藥工業(yè)。有人曾問George Mallory為什么登珠峰，他說因?yàn)樯皆谀莾骸Ｉ鐣?huì)對(duì)新藥的需求在那兒，日新月異的新技術(shù)在那兒，我們沒有理由離開新藥研發(fā)這個(gè)世界上最具挑戰(zhàn)性的智力活動(dòng)。

待續(xù)：談新藥研發(fā)的市場(chǎng)大氣候和企業(yè)微環(huán)境（五）：技術(shù)分解和案例分析

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