場已終而賽事不止：施貴寶起訴默克Keytruda（pembrolizumab）侵犯了其免疫哨卡抑制劑專利

2014年9月11日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】路透社9月8日報道，百時美施貴寶在默克的PD-1抑制劑Keytruda（通用名：pembrolizumab）獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的當(dāng)天（9月4日）就向特拉華州地方法院遞交訴狀（No. 14-CV-01131），狀告默克黑色素瘤藥物Keytruda的銷售侵犯了小野制藥公司（Ono Pharmaceutical com ltd）的一個免疫哨卡抑制劑專利（US 8,728,474）。而小野制藥“474”專利的所有權(quán)已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給施貴寶。顯然施貴寶和小野制藥是蓄謀已久。如果施貴寶贏得這次訴訟，不僅默克不得不支付巨額的銷售分紅和罰款，其它諸如羅氏、諾華、安進(jìn)等開發(fā)免疫哨卡抑制劑的公司也將受到同樣威脅。

【藥源解析】眾所周知，一個新藥從立項到上市常常需要十年以上的時間和高達(dá)數(shù)十億美元的投資。新藥研發(fā)不僅是多學(xué)科相互滲透、相互合作的復(fù)雜系統(tǒng)工程，也是高風(fēng)險的商業(yè)活動，而這類風(fēng)險投資的唯一保障就是專利保護(hù)。正因為知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的重要性，保護(hù)一個上市新藥的專利有許多種，通常包括有效成分、制備方法、存在形式、制劑、用途、復(fù)方組合等等。因為有效成分的專利授權(quán)相對難以挑戰(zhàn)，因此也最關(guān)鍵。

由于耗資巨大，一個新藥開發(fā)項目的立項前提是“無可爭議”的專利授權(quán)。當(dāng)然“無可爭議”都是相對的，指公司的律師團(tuán)隊對一個項目專利授權(quán)的有效性評估。小野制藥的US 8,728,474專利（簡稱“474”專利）涵蓋“用以抑制包括程序性細(xì)胞死亡受體（PD-1、PD-L1或PD-L2）在內(nèi)的免疫信號的有效成分”，其中權(quán)利要求1包括抗PD-1單克隆抗體作為抗癌藥物的用途、權(quán)利要求6包括抗PD-1單抗和一種或多種抗癌藥的復(fù)方組合、權(quán)利要求8覆蓋抗PD-1單抗用于治療黑色素瘤的用途。“474”專利在2014年5月20日得到美國專利局的授權(quán)，有效期至2023年。小野把“474”專利包括美國和歐美在內(nèi)的部分國家的授權(quán)獨家轉(zhuǎn)讓給施貴寶。所以，如果“474”專利最終被認(rèn)定有效，默克生產(chǎn)并銷售Keytruda則對“474”形成侵權(quán)。

事實上，小野制藥的這個免疫哨卡抑制劑專利在歐盟也獲得了授權(quán)（EP 1,537,878），而且默克之前已經(jīng)向歐盟專利局提出異議挑戰(zhàn)（10-Q），并要求歐盟專利局撤銷對這個專利的授權(quán)但被駁回，歐洲專利局的異議部專家會認(rèn)定該專利的有效性。默克預(yù)計在9月底收到書面意見之后即開始上訴程序。

顯然，默克在開發(fā)Keytruda之前一定評價過涵蓋Keytruda專利的有效性以及是否對其它專利形成侵權(quán)，而且在產(chǎn)品上市之前絕大多少公司都不會投入人力、物力去挑戰(zhàn)另一個公司專利的有效性或者是否對自我知識產(chǎn)權(quán)的侵犯。然而Keytruda不僅上市了，而且作為首創(chuàng)PD-1抑制劑有著巨大的商業(yè)潛力。很多分析家認(rèn)為Keytruda的年銷售峰值將達(dá)到30億美元，也就是說分得其中的一個比例也是一筆不小收入，這個收入通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于訴訟的開支。施貴寶就是這樣，在Keytruda獲得FDA批準(zhǔn)的當(dāng)天就狀告默克侵權(quán)，顯然是“蓄謀已久”。

盡管絕大部分公司對開發(fā)產(chǎn)品的知識產(chǎn)權(quán)都做過充分評估，但受巨額利益的驅(qū)使，幾乎所有的產(chǎn)品都牽扯到各種各樣的專利訴訟。仿制藥公司挑戰(zhàn)原研藥的專利授權(quán)以便獲得銷售許可，直接創(chuàng)造利潤。競爭對手最大限度地擴大專利保護(hù)范圍，阻止對方的產(chǎn)品銷售以提高自己產(chǎn)品的市場份額。比如施貴寶和小野制藥也在開發(fā)同類產(chǎn)品Opdivo（通用名：nivolumab），Opdivo也是一個抗PD-1的人源化IgG4單抗，今年7月在日本獲得批準(zhǔn)上市，用于治療不可切除的黑色素瘤。施貴寶已經(jīng)通過“滾動申報”向美國FDA遞交申請（BLA），作為三線用藥治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。這個月底，施貴寶準(zhǔn)備向FDA申報用于治療晚期黑色素瘤的一線用藥。

施貴寶/小野制藥的“474”專利覆蓋范圍很廣，如果辯護(hù)成功固然可以阻止其它免疫哨卡抑制劑的開發(fā)，但反過來權(quán)利要求越廣越不容易辯護(hù)，越容易被對方找到反證侵害專利的有效性，也更容易找到權(quán)利要求是已知的證據(jù)（prior art）。所以筆者以為，盡管施貴寶的策略是無可置疑的，但成功的希望相對渺茫，如果能從Keytruda的銷售中分到一小杯羹已經(jīng)是不錯的結(jié)果。

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