百濟(jì)神州PARP抑制劑進(jìn)展順利，默克雪蘭諾支付首筆900萬美元里程碑付款

2014年9月16日 | Filed under: 制藥企業(yè),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】據(jù)BUSINESS WIRE 9月15日?qǐng)?bào)道，生物制藥公司百濟(jì)神州日前公布，其PARP抑制劑BGB-290的1期臨床實(shí)驗(yàn)招募了第5個(gè)受試者。按照合約，這標(biāo)志百濟(jì)神州和默克雪蘭諾PARP抑制劑合作項(xiàng)目第一階段的成功。后者依據(jù)協(xié)議支付百濟(jì)神州900萬美元的里程碑付款。這是默克雪蘭諾自和百濟(jì)神州合作以來支付后者的第二筆里程碑付款，也是PARP抑制劑合作項(xiàng)目披露的第一筆付款。雙方在去年11月簽署了PARP抑制劑的合作開發(fā)協(xié)議，但未披露預(yù)付款的數(shù)目。

【藥源解析】聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一類在真核細(xì)胞中其關(guān)鍵作用的細(xì)胞核酶。當(dāng)受到輻射、氧化或化療藥物的作用時(shí)，DNA的雙鏈或單鏈結(jié)構(gòu)經(jīng)常受到損傷。PARP-1能通過其鋅指結(jié)構(gòu)迅速檢測(cè)到，并和DNA損傷的缺口結(jié)合，導(dǎo)致PARP的激活，催化以β-NAD+為底物的ADP-核糖聚合，合成聚腺苷二磷酸核糖（PAR），并引發(fā)染色體松弛，促使DNA修復(fù)酶、XRCC1以及DNA連接酶III等修復(fù)因子向DNA損傷部位的遷移和結(jié)合，完成對(duì)損傷DNA的修復(fù)。PARP-1介導(dǎo)的DNA修復(fù)一方面對(duì)維持人類基因組的完整至關(guān)重要，另一方面又是導(dǎo)致化療或放療耐藥的重要因素之一。除此之外，按照合成致死理論，兩個(gè)基因之間若存在合成致死作用，當(dāng)其中任何一個(gè)基因單獨(dú)受到抑制或發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞的生存不受影響，但同時(shí)抑制兩個(gè)基因?qū)?dǎo)致細(xì)胞凋亡。這樣，PARP抑制劑不僅是化療、放療的增敏劑，單獨(dú)使用時(shí)對(duì)于那些包括BRCA-1/2基因突變或HR缺陷的腫瘤也有抑制作用。

盡管PARP理論上是一個(gè)非常有效的分子靶點(diǎn)，但PARP抑制劑的開發(fā)并不順利。藥源也多次介紹過PARP抑制劑開發(fā)的傳奇和曲折。總之到2013年P(guān)ARP抑制劑的臨床開發(fā)回暖，至少包括阿斯利康的olaparib、艾伯維的veliparib、BioMarin的BMN-673、Clovis Oncology的rucaparib、和Tesaro的niraparib等5個(gè)PARP抑制劑進(jìn)入晚期人體臨床。今年6月25日，美國FDA的抗腫瘤藥物顧問小組（ODAC）以11:2的投票結(jié)果不推薦阿斯利康的PARP抑制劑olaparib作為單藥治療BRCA基因突變婦女的，對(duì)鉑類化藥敏感但復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者。雖然這個(gè)投票結(jié)果主要質(zhì)疑olaparib的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并要求阿斯利康繼續(xù)完成驗(yàn)證性的三期臨床（SOLO-2），但對(duì)“死灰復(fù)燃”的PARP抑制劑研究領(lǐng)域依然有一定的負(fù)面影響。

開發(fā)PARP抑制劑是百濟(jì)神州自2011年創(chuàng)建以來首批上馬的項(xiàng)目之一。雖然BGB-290的化學(xué)結(jié)構(gòu)還未見報(bào)道，百濟(jì)神州旗下的兩個(gè)PARP抑制劑專利都在2011年12月申請(qǐng)，和BioMarin在2010年2月以1800萬美元收購Lead Therapeutics的BMN-673相差不到兩年，而后者的BMN-673號(hào)稱是活性最高的已知PARP抑制劑。雖然當(dāng)時(shí)PARP抑制劑的研究正處于低谷，但還是能從百濟(jì)神州PARP抑制劑專利的結(jié)構(gòu)通式上看到BMN-673的影子（見下圖兩個(gè)專利的結(jié)構(gòu)通式），而后者又是結(jié)構(gòu)改造阿斯利康olaparib的副產(chǎn)物之一。如論如何，百濟(jì)神州BGB-290的開發(fā)可謂“生正逢時(shí)”，2013年臨床前工作完成時(shí)恰逢P(guān)ARP抑制劑高歌猛進(jìn)，默克雪蘭諾隨后和其簽約。

誠然，BGB-290的研發(fā)對(duì)百濟(jì)神州來說是一個(gè)巨大成功，不到一年的研究工作直接導(dǎo)致至少900萬美元進(jìn)賬，而且如果今后臨床開發(fā)并商業(yè)化順利，百濟(jì)最高可獲得高達(dá)1.7億歐元的收益。相反，默克雪蘭諾和百濟(jì)神州的合作卻令人疑惑。PARP是一個(gè)非常老的分子靶點(diǎn)，自上世紀(jì)九十年代就開始了心血管病方面的開發(fā)，作為抗腫瘤靶向藥物的開發(fā)也早在10年之前就開始。如果不是開發(fā)遇阻，首個(gè)PARP抑制劑早就進(jìn)入藥店。而且默克的MK-4827后來又轉(zhuǎn)讓給Tesaro（更名niraparib）。雖然默克雪蘭諾和默克相對(duì)獨(dú)立，但在今天高質(zhì)量/高藥價(jià)的支付環(huán)境下，大部分制藥巨頭都相繼離開me-too類的產(chǎn)品開發(fā)，默克雪蘭諾竟然頂風(fēng)而上畢竟讓人迷惑。當(dāng)然，目前PARP抑制劑開發(fā)的“一步三搖”有利于百濟(jì)神州/默克雪蘭諾迎頭趕上，但百濟(jì)神州的其它在研線BRAF、BTK、和PD-1抑制劑等都已經(jīng)有了同類上市產(chǎn)品，很難在西方醫(yī)藥市場(chǎng)贏得重要的銷售份額。

百濟(jì)神州PARP抑制劑WO2013097225/ WO2013097226專利的結(jié)構(gòu)通式