抗VEGFR2單抗Ramucirumab（Cyramza?）和紫杉醇復(fù)方組合可能成為二線治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)療法

2014年9月19日 | Filed under: 要聞點評,抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】9月18日，《柳葉刀-腫瘤》（Lancet Oncology）在線發(fā)表了一個雙盲、國際多中心、安慰劑對照的3期臨床實驗結(jié)果（RAINBOW實驗），頭對頭比較禮來的抗VEGFR2單抗Ramucirumab（商品名：Cyramza?）和紫杉醇復(fù)方組合，相比紫杉醇單藥治療胃癌的療效和安全性。這個實驗招募了665名18歲以上且至少經(jīng)過4個月的一線化療但有進(jìn)展的胃癌（gastric 或stomach cancer）或胃食管交界處腺癌（GEJ）患者。治療組的330位患者在28天療程的第1和15天靜脈注射8毫克Ramucirumab，第1、8和15天注射80毫克/平米的紫杉醇。而對照組335例在相同期間注射安慰劑和紫杉醇。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ramucirumab和紫杉醇復(fù)方治療組總生存期的中位數(shù)達(dá)到9.6個月，長于對照組的7.4個月且具有統(tǒng)計學(xué)顯著區(qū)分。達(dá)到了實驗的一級臨床終點。無進(jìn)展生存期也從對照組的2.9個月延長至4.4個月，增加了52%并達(dá)到了二級實驗終點。復(fù)方治療組發(fā)生三級或以上不良反應(yīng)的患者比例和對照組相比稍高（5%），有10%的患者伴有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少癥、高血壓和疲勞。這個結(jié)果預(yù)示ramucirumab和紫杉醇的復(fù)方組合可能成為新的二線治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。

【藥源解析】Ramucirumab是一個靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）的全人源化IgG1單克隆抗體，能阻斷VEGFR2和血管內(nèi)皮生長因子配體（VEGF-A、-C、-D）的相互作用，抑制受體激活，防止新生血管形成，從而阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。抗腫瘤血管生成是近二十年來抗腫瘤藥物研發(fā)最大的突破之一。雖然抗血管生成是為數(shù)不多的經(jīng)過臨床上認(rèn)證的優(yōu)質(zhì)抗癌靶點之一，但不同腫瘤的宿主和細(xì)胞對VEGF介導(dǎo)的信號缺失的反應(yīng)有較大差異。而且腫瘤的血管生成是一個網(wǎng)絡(luò)，通過單靶藥物抑制某一蛋白后，血管生成甚至還會出現(xiàn)代償性現(xiàn)象，導(dǎo)致抑制單一或一組靶點產(chǎn)生不同的臨床效果。所以盡管已經(jīng)有十幾個靶向抗血管生成機理的藥物上市，市場依然可以容納更多的同類靶向藥物，尤其是針對那些分子生物學(xué)上進(jìn)一步細(xì)分的患者亞群。禮來的ramucirumab就是這么一個后來者。

Ramucirumab已經(jīng)在今年4月21日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療不能手術(shù)切除或用一種含氟嘧啶或鉑類化療失敗的胃癌或胃食管交界處腺癌（GEJ）患者。即使如此，很多專家依然認(rèn)為ramucirumab是一個比較失敗的新藥開發(fā)。藥源也一度把ramucirumab納入2013年最失敗的10個晚期臨床開發(fā)之一。

首先禮來為開發(fā)ramucirumab耗費了大量的研發(fā)預(yù)算，開發(fā)項目之多令人咋舌，其中包括單藥或聯(lián)合用藥治療乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、輸尿管癌、腎盂癌、前列腺癌、卵巢癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等多種癌癥。其中乳腺癌、大腸癌、胃癌、肝癌、肺癌均處于III期臨床開發(fā)。雖然包括單藥治療晚期胃癌、非小細(xì)胞癌癥的一些三期臨床獲得統(tǒng)計學(xué)顯著的生存期延長，但總體療效一般，生存期和無進(jìn)展生存期的延長還不到兩個月。FDA批準(zhǔn)的唯一適應(yīng)癥—胃癌的二線療法在美國還屬于罕見病。相反，ramucirumab在更多的臨床研究中沒有達(dá)到一級臨床終點。比如去年9月，禮來宣布ramucirumab和多西他賽聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一個三期臨床失敗。Ramucirumab聯(lián)合用藥組的無進(jìn)展生存期為9.5個月，和對照組的8.2個月相比稍長但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)區(qū)分。27.3個月的中位總生存期和對照組的27.2個月也沒有明顯差異。

其次，醫(yī)藥的高質(zhì)量/高價格模式已經(jīng)逐步被支付方廣泛接受。Ramucirumab每個療程的價格大約90000美元，和換來患者1.4個月的生存期不相稱，盡管生命很難用金錢來衡量。即使按照今年美國臨床專家工作組的結(jié)論，比如治療轉(zhuǎn)移性肺癌一線藥物應(yīng)延長3-4個月壽命，Ramucirumab的療效價格比也處于最低的邊緣，有人甚至抱怨正是這些高價雞肋藥物消耗了醫(yī)療支出。如果不能在其它適應(yīng)癥上有較大突破，ramucirumab很難成為重磅產(chǎn)品，當(dāng)然也無法回收臨床開發(fā)的巨額投入。

幸運的是，藥源認(rèn)為以上報道的RAINBOW三期臨床結(jié)果是比較積極的。雖然兩個月生存期的延長并未提高了許多，但這是和現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)療法而不是安慰劑相比。而且ramucirumab/紫杉醇復(fù)方是作為二線藥物，這時病人幾乎是無藥可用。藥源相信Cyramza?和紫杉醇的復(fù)方組合不久將取而代之，成為新的二線治療胃癌和胃食管交接腺癌（GEJ）的標(biāo)準(zhǔn)療法。而且Ramucirumab是首個聯(lián)合化療二線治療晚期胃癌并顯示明顯療效的靶向療法。這個結(jié)果和最近報道的另一個比較Ramucirumab單藥和安慰劑療效的3期實驗（REGARD）結(jié)果一致。另外，ramucirumab在一個非小細(xì)胞肺癌的三期臨床實驗中對鱗狀細(xì)胞和非鱗狀細(xì)胞亞型療效相似，而貝伐單抗不能用于鱗狀細(xì)胞亞型。雖然Ramucirumab的這個REVEL三期臨床是作為二線用藥，但非小細(xì)胞肺癌是一個大適應(yīng)癥，如果獲批僅僅這一個適應(yīng)癥就有望為禮來帶來10億美元的年銷售峰值。再加上日前披露的一個積極的RAISE結(jié)腸癌臨床結(jié)果，Ramucirumab有望咸魚翻身，最終或許能為禮來帶來20億美元的銷售峰值。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★