禮來每周注射一次的糖尿病新藥Trulicity（dulaglutide）會成為市場上最受歡迎的GLP-1激動劑嗎？

2014年9月20日 | Filed under: 要聞點評,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】9月18日，美國FDA批準了禮來公司的長效GLP-1激動劑dulaglutide（商品名：Trulicity）上市，用于每周皮下注射一次，結合飲食控制和運動調(diào)控II型糖尿病成人患者的血糖水平。在一共有3342名II型糖尿病患者參與的6個3期臨床實驗中，每周皮下注射一次Trulicity，結合適當運動和飲食控制，能有效地改善作為血糖控制指標的糖化血紅蛋白水平（HbA1c）。Trulicity既可以作為單藥使用，也可以和其它2型糖尿病藥物二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮和胰島素等聯(lián)合用藥。但不能用于治療1型糖尿病，或者糖尿病酮酸中毒（血液或尿液的酮水平增高），或者有嚴重胃或腸道失調(diào)的患者。Trulicity也不能作為單獨用飲食和運動不能控制血糖的一線療法。Trulicity伴有黑框警告，可能和嚙齒類動物的甲狀腺腫瘤（甲狀腺C-細胞腫瘤）增加相關。患者或家族有甲狀腺髓樣癌（MTC）歷史的，或者有II類多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征的患者禁用該藥。

【藥源解析】糖尿病是由于胰島素分泌不足和（或）胰島素作用缺陷引起的一種以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。在美國受糖尿病影響的患者大約2600萬人，其中II型糖尿病占總數(shù)的90%以上。雖然可能多數(shù)糖尿病患者沒有明顯的臨床癥狀，但經(jīng)常會伴隨多種心血管疾病，且隨著時間的推移，患病還會產(chǎn)生視網(wǎng)膜病、腎病、以及神經(jīng)性疾病等。在糖化血紅蛋白（HbA1c）5%的基礎上，每增加1%則導致增加20%羅患心血管疾病的風險。

過去幾十年來糖尿病新藥的開發(fā)一直是制藥工業(yè)的的重點，尤其在上世紀90年代末是糖尿病藥物研發(fā)最活躍的時期。除了包括胰島素等傳統(tǒng)糖尿病藥物以外，目前廣泛使用的藥物還有葡萄糖鈉協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑、和二肽基肽酶Ⅳ（DPP4）抑制劑。GLP- 1（胰高血糖素樣肽-1）激動劑模仿內(nèi)源性腸促胰島素激素，刺激機體產(chǎn)生更多自身的胰島素。DPP4水解降糖激素GLP-1。尤其是GLP-1腸促胰島素的作用具有葡萄糖濃度依賴性，既可明顯降低餐后高血糖，又可避免引起嚴重的低血糖。另外GLP-1不僅能促進胰島素的分泌能力，還可抑制胰腺α細胞分泌胰高糖素，并有減輕體重、改善β細胞功能和在動物模型中增加β細胞量的作用，可對II型糖尿病患者的代謝異常進行多方面的調(diào)控。所以GLP-1自發(fā)現(xiàn)以來就被認為是治療2型糖尿病的優(yōu)質靶點。

由于天然GLP在血液中能被DPP4迅速降解導致半衰期很短，只有2分鐘左右。所以臨床開發(fā)的GLP-1激動劑都是其類似物，通常結構優(yōu)化天然GLP-1的策略有置換能被DPP4降解的氨基酸殘基、酰胺化提高白蛋白結合度、和白蛋白或免疫球蛋白（IgG）形成融合蛋白等。目前獲得美國FDA批準上市的GLP-1激動劑有艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）、艾塞那肽緩釋型懸注射液（Exenatide Extended-Release for Injectable Suspension）、阿必魯肽（albiglutide）和昨天剛上市的dulaglutide（見下表）。

獲得美國FDA批準上市的治療2型糖尿病的GLP-1受體激動劑

通用名	商品名	藥廠	上市時間	給藥間歇	結構修飾	備注
艾塞那肽注射液（Exenatide Injection）	Byetta（中國注冊：百泌達）	阿斯利康	2005年	皮下注射半衰期：2.4小時。每天早餐之前和晚餐之后一小時	39個氨基酸組成的短肽，和GLP-1有53%的同源性	首個新型的腸促胰島素激動劑。是從美洲毒蜥蜴唾液中提取的生物活性肽exendin-4的人工合成多肽，可以和艾塞那肽與二甲雙胍和（或）磺脲類藥物聯(lián)用。
利拉魯肽注射液（Liraglutide Injection）	Victoza（中國注冊：諾和力）	諾和諾德	2010年	皮下注射半衰期為12小時，每日1次注射給藥	置換2個氨基酸，酯酰化修飾絡氨酸-16的長效GLP-1類似物，和GLP-1有97%的氨基酸序列相同	非共價結合白蛋白，釋放緩慢，不易被DPP4降解。空腹和餐后2小時血糖顯著下降，胰島素釋放增加，12周后HbA1c水平出現(xiàn)明顯下降（約0.8％）。
艾塞那肽緩釋型懸注射液（Exenatide Extended-Release for Injectable Suspension）	Bydureon	阿斯利康	2012年	每周1次給藥	長效緩釋劑	Bydureon的療效不受注射時間及用餐的影響，且能保證全天24小時的血糖控制。
阿必魯肽（albiglutide）	Tanzeum	葛蘭素史克	2014年4月15日	半衰期6至8天，適合1周、2周，甚至1月一次，每周1次療效較好	2個DPPIV耐受的GLP-1分子和一個重組HSA的融合蛋白	用于單藥或與胰島素、二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮聯(lián)用，Tanzeum的標簽中有警示語，提示同一類藥物在嚙齒類動物的研究中觀察到甲狀腺腫瘤。
Dulaglutide	Trulicity	禮來	2014年9月18日	半衰期90小時，每周一次	（8-甘氨酸-22-谷氨酸-36-甘氨酸）GLP-1（7-37）合成多肽和免疫球蛋白G4（IgG4）的融合蛋白	頭對頭臨床實驗已經(jīng)證明dulaglutide的有效性不劣于liraglutide

由此可見，不僅整個糖尿病市場非常擁擠，已經(jīng)上市的GLP-1激動劑就有5個。其中諾和諾德2010年上市的利拉魯肽占據(jù)GLP-1銷售市場的半壁江山，2013年銷售額高達20.7億美元。禮來要想從這么擁擠的市場分得一杯羹談何容易？當然禮來是做了充分準備的：禮來為dulaglutide量身定做了9個3期臨床實驗，和幾乎所有現(xiàn)有或潛在的競爭對手—2型糖尿病的重磅產(chǎn)品進行頭對頭比較。幸運的是，到目前為止這個每周一次的注射劑還沒有令人失望，在控制血糖水平上擊敗阿斯利康的GLP-1激動劑Byetta、默克公司的重磅產(chǎn)品Januvia與二甲雙胍。而且也不劣于GLP-1銷售的領頭羊Victoza。Dulaglutide是每周一次GLP-1注射劑首次在大型臨床實驗中和每日一次注射劑頭對頭比較，且表現(xiàn)非劣性的產(chǎn)品。葛蘭素史克的Tanzeum也沒有完成過類似的實驗。與甘精胰島素（insulin glargine）添加磺脲類或二甲雙胍復方組合相比，高劑量dulaglutide（1.5毫克）治療組糖化血紅蛋白（HbA1c）水平達到＜7%目標的患者數(shù)超過甘精胰島素對照組。而且低血糖（hypoglycemia）的發(fā)生風險更低（AWARD-2實驗），低劑量的dulaglutide治療組在控制HbA1c方面與甘精胰島素相比具有非劣性。而且兩個劑量的dulaglutide均與持續(xù)的體重降低相關，而甘精胰島素則表現(xiàn)出體重增加。

當然，dulaglutide也還不完美，獲得FDA批準上市的同時伴有黑框警告，dulaglutide和發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物的甲狀腺腫瘤有關，而且FDA還要求禮來做一系列上市后臨床研究，其中包括對兒童患者的劑量、療效和安全性實驗、和甘精胰島素比較治療中、重度腎功能損害的2型糖尿病患者、以及評估Trulicity對心血管病高風險患者風險的Outcome實驗。憑借每周一次的給藥間歇（Bydueon雖然每周注射一次，但使用之前要臨時混合且注射針頭過粗-G23），和其它重磅產(chǎn)品頭對頭比較的非劣性，再加上禮來在繼續(xù)開發(fā)和銷售dulaglutide的投入力度，藥源認為Trulicity的銷售有望超過現(xiàn)有產(chǎn)品成為最受患者歡迎的GLP-1激動劑，年銷售峰值可能達到15億美元。

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