萬圣節(jié)談恐怖的新藥研發(fā)

2014年11月1日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

今天是美國一年一度的萬圣節(jié)，俗稱鬼節(jié)。小孩子們裝扮成各種各樣的小鬼挨家挨戶敲門要糖吃。口中念念有詞“trick or treat”，意思是不給糖就給你搗亂。和這些看上去恐怖實際上很可愛的孩子們不同，新藥研發(fā)看上去很可愛實際上卻很恐怖。如果對這個過程有半點怠慢，等待你的可不是一般的trick。今天借著萬圣節(jié)的詭異氣氛咱們講講新藥研發(fā)的恐怖。

首先從宏觀看。即使外行一看新藥研發(fā)的投入、失敗率、和所涉及復(fù)雜多樣的技能都會覺得不寒而栗。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一個新藥的投入大概在幾十億美元（具體數(shù)字幾乎沒辦法精確計算），全新項目自立項開始算成功率在1%以下，即使進(jìn)入臨床還有90%以上的失敗率。新藥從立項到成功上市涉及學(xué)科的廣度和深度都不比任何其它行業(yè)差。對決策者處理復(fù)雜問題能力的要求也是非常嚴(yán)格，藥廠的CEO和CSO薪水和其它行業(yè)比一直處于較高水平。

具體到新藥研發(fā)的各個階段，那可謂險象重生，如果你自己投資做這個事情，那的確需要鋼絲做的神經(jīng)。從立項開始你可能選錯項目。現(xiàn)在很多文獻(xiàn)報道不準(zhǔn)確，有些公司建立在虛構(gòu)的科學(xué)假設(shè)上，后果可想而知。先導(dǎo)物優(yōu)化可能遇到各種難題，你可能挑了一個非特異性配體，無論怎么優(yōu)化都是微摩爾級別活性。也可能選擇性、過膜性、穩(wěn)定性等諸多指標(biāo)某一個的構(gòu)效關(guān)系總和活性相反。有了可以進(jìn)入動物的藥物卻發(fā)現(xiàn)PK/PD關(guān)系不能解釋療效。安全性、耐受性、毒性隨時可以終止一個歷盡千辛萬苦得來的化合物。好不容易進(jìn)了臨床，你有70%可能無法看到預(yù)期的療效。最恐怖的是二期臨床看到療效，等你傾家蕩產(chǎn)做一個更大的三期臨床時療效卻不見蹤影，比如葛蘭素的darapladib；或者意外毒性突然拜訪，比如輝瑞8億美元的torcetrapib直接導(dǎo)致一個主要研發(fā)中心的關(guān)閉。等你上市了，藥監(jiān)規(guī)則或支付政策可能發(fā)生了變化。比如武田的alogliptin上市時正好趕上FDA要求所有糖尿病新藥必須做心血管安全性實驗，上市被延遲近5年。產(chǎn)品上市你還得提心掉膽。反應(yīng)停在制造了一萬多海豹嬰兒后產(chǎn)品撤市，廠家破產(chǎn)。

別看新藥這么恐怖，參與的人還不少，這增加了另一層恐怖。你做的化合物有可能在申請專利之前被別人搶先申請了專利保護(hù)，那你只好回到起點重新開始。如果有人和你同時競爭一個靶點，那你就得被迫冒更大風(fēng)險、投入更多資源以爭取早一步上市，否則落后按me-too處理。過去兩年P(guān)D-1抑制劑的競爭和拼刺刀沒什么區(qū)別。你好不容易做了個首創(chuàng)藥物可是更牛x的其它機(jī)理新藥上市，你是first-in-class也得一邊站著。如Sovaldi 把剛上市兩年的Incivek擠出市場， PD-1抑制劑把才三歲的BRAF抑制劑Vemurafenib變成半退休干部。

這些恐怖事件還得是你沒有犯任何錯誤，恐怖的錯誤在制藥界司空見慣。市場預(yù)測經(jīng)常出現(xiàn)嚴(yán)重誤差。吸入式胰島素Exubera上市前預(yù)測峰值銷售32億，后來賣了1200萬。前幾年賽諾菲做了第一個PARP抑制劑iniparib的三期臨床，結(jié)果沒有任何療效，后來證明iniparib根本就不是PARP抑制劑。兩年前輝瑞的bosutinib在生產(chǎn)中用了錯誤的原料，而今年Sorreno Therapeutic專利保護(hù)了TIC10的錯誤化學(xué)結(jié)構(gòu)。2006年TeGenero Immuno的CD28激動劑TGN1412由于誤算了受體表達(dá)水平把6個志愿者送到ICU公司破產(chǎn)。順便說一下，這是癌癥免疫療法的一個早期嘗試，所以不要以為PD-1抑制劑是顯而易見的。

為了證明新藥研發(fā)的恐怖性，我隨便在今天《科學(xué)》雜志的找了一個圖片，我覺得這個沒化妝的卡通和那些小鬼沒什么區(qū)別。萬圣節(jié)快樂！

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