谷歌“延壽公司”Calico開(kāi)發(fā)抗神經(jīng)退行性疾病新藥

2014年9月26日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】據(jù)最近一期《C&En News》報(bào)道（今天收到的紙質(zhì)版），谷歌旗下的“延壽公司”Calico從位于美國(guó)達(dá)拉斯的2M公司收購(gòu)了一個(gè)叫（-）-P7C3-S243的小分子化合物。這個(gè)化合物在一個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能恢復(fù)受到強(qiáng)震引起腦損傷小鼠的記憶和運(yùn)動(dòng)功能。如果這個(gè)發(fā)現(xiàn)能轉(zhuǎn)化到臨床，則有望開(kāi)發(fā)包括抗帕金森癥（PD）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默氏病（AD）等神經(jīng)退行性疾病藥物。Calico這個(gè)月初和艾伯維制藥公司宣布合作，開(kāi)發(fā)（-）-P7C3-S243用于治療帕金森癥或許是“神秘”的Calico和艾伯維合作開(kāi)發(fā)的第一個(gè)項(xiàng)目。

【藥源解析】藥源剛剛報(bào)道，主要為著一個(gè)抗帕金森老藥左旋多巴的吸入式新劑型——左旋多巴CVT301，Acorda制藥幾乎耗盡全部家底，以5.25億美元的高價(jià)收購(gòu)了Civatis制藥公司。因?yàn)橹袠猩窠?jīng)類(lèi)新藥開(kāi)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，藥源認(rèn)同Acorda制藥的收購(gòu)活動(dòng)，認(rèn)為這是小公司相對(duì)安全的研發(fā)模式。而作為全球IT業(yè)龍頭老大的谷歌就不同了，要干就干與眾不同的：去年9月成立另類(lèi)生物制藥公司Calico，主要研究抗衰老以及和衰老相關(guān)疾病的藥物。因此也有人把谷歌的這個(gè)商業(yè)行為侃稱“延壽公司”開(kāi)發(fā)“長(zhǎng)生不老藥”。雖然當(dāng)時(shí)沒(méi)有披露Calico研發(fā)抗衰老藥物的具體途徑和靶點(diǎn)，藥源當(dāng)時(shí)猜測(cè)最可能開(kāi)發(fā)帕金森氏、阿爾茨海默等老年病。果不其然，Calico的這個(gè)收購(gòu)活動(dòng)終于透露了這個(gè)“神秘”公司的一些具體想法和研發(fā)模式。

（-）-P7C3-S243由美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心和愛(ài)荷華大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)，而后把全球開(kāi)發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給位于達(dá)拉斯的2M公司。9月11日，Calico公司和2M簽署合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)用于治療帕金森癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS，即最近為公眾熟知的冰凍人）和抑郁癥等神經(jīng)退行性疾病。但預(yù)付款和里程碑付款等詳細(xì)條款沒(méi)有報(bào)道。

和典型的現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)不同，（-）-P7C3-S243通過(guò)一個(gè)既不知道分子靶點(diǎn)也不知道需要什么樣分子結(jié)構(gòu)的動(dòng)物模型篩選發(fā)現(xiàn)的。藥源最近討論過(guò)“靶點(diǎn)和先導(dǎo)物功能哪個(gè)對(duì)藥物研發(fā)更重要”，說(shuō)明自上個(gè)世紀(jì)80年代以后通過(guò)“功能篩選”（phenotype screening）發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物逐漸減少。分子生物學(xué)的發(fā)展進(jìn)一步推動(dòng)了“靶點(diǎn)-高通量篩選-先導(dǎo)物優(yōu)化”的現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)模式。但是，人類(lèi)對(duì)于包括帕金森癥、阿爾茨海默爾等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理理解得還很膚淺，比如99.6%針對(duì)阿爾茨海默爾的新藥開(kāi)發(fā)是失敗的。所以，在不確定靶點(diǎn)的情況下，依托動(dòng)物模型的“功能篩選”對(duì)發(fā)現(xiàn)這類(lèi)疾病也就顯得格外重要。

西南醫(yī)學(xué)中心和愛(ài)荷華的科學(xué)家們假定位于齒狀回內(nèi)神經(jīng)下層區(qū)域海馬體內(nèi)的新形成的神經(jīng)元對(duì)所有哺乳動(dòng)物的學(xué)習(xí)、記憶功能，以及神經(jīng)元的可塑性都極為重要。而小鼠由神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)前體細(xì)胞在4周內(nèi)成熟，并摻入齒狀回顆粒細(xì)胞層形成功能性神經(jīng)元。這種海馬體的神經(jīng)形成過(guò)程能通過(guò)溴脫氧尿苷（BrdU）標(biāo)記并檢測(cè)。采用這個(gè)動(dòng)物模型，西南醫(yī)學(xué)中心和愛(ài)荷華聯(lián)合課題組篩選了前者化合物庫(kù)的1000個(gè)分子量適中、結(jié)構(gòu)變化較大并盡可能含有氫鍵-給體或受體的化合物。為了避免因化合物對(duì)腦屏障滲透性的不同造成實(shí)驗(yàn)誤差，這些化合物分100組以混合物的模式通過(guò)皮下植入滲透性微型泵直接注射到小鼠的腦室。這樣先導(dǎo)化合物P7C3（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下圖）被發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化產(chǎn)生了（-）-P7C3-S243。

西南醫(yī)學(xué)中心和愛(ài)荷華的科學(xué)家開(kāi)展了多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)（-）-P7C3-S243用于治療帕金森癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病（AD）等神經(jīng)退行性疾病的潛力。如果這些正面結(jié)果最終能真正轉(zhuǎn)化到臨床，將為神經(jīng)退行性疾病患者帶來(lái)福音。
參考文獻(xiàn)：
1. Pieper AA，McKnight SL，Ready JM。“P7C3 and an unbiased approach to drug discovery for neurodegenerative diseases” Chem Soc Rev. 2014 Sep 8;43(19):6716-26.
2. Naidoo J，De Jesus-Cortes H, Huntington P, Estill S, Morlock LK, Starwalt R, Mangano TJ, Williams NS, Pieper AA, Ready JM. “Discovery of a neuroprotective chemical, (S)-N-(3-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-yl)-2-fluoropropyl)-6-methoxypyridin-2-amine [(-)-P7C3-S243], with improved druglike properties” J Med Chem. 2014 May 8;57(9):3746-54.