小分子化學藥都長什么樣子？

2014年9月28日 | Filed under: 藥物化學,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

大多數(shù)人對藥物的分子結(jié)構(gòu)都沒有太多的概念。實際上，即使藥物化學家也不清楚一個藥物的化學結(jié)構(gòu)應(yīng)該是一個什么樣子。藥源最近分析了45個上市藥物的化學結(jié)構(gòu)其實非常簡單，甚至這些化合物的分子量都小于180。但是，雖然這些化合物很小卻普遍含有象羧基、磷酸基等極性官能團，或者是內(nèi)源性物質(zhì)的同系物，再者這些小分子含有活性官能團能和靶點不可逆結(jié)合。也就是說這些化合物雖然個頭很小但生物活性以及選擇性可能不低，從而產(chǎn)生需要的臨床效果。

9月25日，美國化學會出版的藥物化學雜志（J Med Chem）接受了Jon Njardarson的文章，把小分子化學藥到底應(yīng)該長什么樣子的問題應(yīng)用到美國FDA歷年來批準的所有藥物。分析了這些上市藥物結(jié)構(gòu)的多樣性、取代模式，以及含氮雜環(huán)化合物的頻率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有59%的藥物分子含有至少一個氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并且列舉了最常見的25個氮雜環(huán)化合物。Njardarson課題組分析了美國FDA自成立以來到2012年為止批準的所有1994個上市藥物，刨去其中146個生物藥，253個復(fù)方制劑而且單獨組分從沒有被批準過的，23個多肽類藥物，還有537個重復(fù)的分子結(jié)構(gòu)。所以真正新小分子實體（NME）只有1086個。而這些化合物中有613-640個含有至少一個氮雜環(huán)，占上市藥物總數(shù)的59%。

在最常見的25個氮雜環(huán)化合物中，出現(xiàn)頻率最高的當屬哌啶（piperidine），一共有72個藥物含有這個結(jié)構(gòu)。吡啶（pyridine）和哌嗪（piperazine）排第二和第三，分別有62和59個藥物。再次是δ內(nèi)酰胺核頭孢（cephem），共41個，和吡咯烷（pyrrolidine）37個。在這些上市藥物分子中其它常見的雜環(huán)依次為：噻唑（thiazole）、咪唑（imidazole）、青霉烷（penam）、吲哚（indole）、四唑（tetrazole）、噻嗪（phenothiazine）、嘧啶（pyrimidine）、4-喹啉酮（4-quinolinone）、嗎啡（morphinan）、苯并咪唑（benzimidazole）、托烷（tropane）、嗎啉（morpholine）、麥角靈（ergoline）、咪唑烷（imidazolidine）、四氫異喹啉（tetrahydroisoquinoline）、咪唑啉（imidazoline）、1,4-二氫吡啶（1,4-dihydropyrdine）、嘌呤（purine）、1,2，4-三唑（1,2,4-trizole）、異惡唑（isoxazole）、喹唑啉（quinazoline）、四氫嘧啶酮（tetrahydropyrimidinone）（見圖1）。

圖1、美國FDA批準上市藥物中出現(xiàn)最頻繁的前25個氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)

如果把化合物的分子結(jié)構(gòu)按照成環(huán)的大小來分，可以把這些藥物分為7大類：其中含有3或4元環(huán)的藥物有74個、5元環(huán)的化合物有250個（其中156個含有芳環(huán)）、6元環(huán)的化合物有379個（其中包括106個芳環(huán)化合物）、7或8元環(huán)的藥物有33個、并環(huán)的有88個、雙環(huán)的有35個，以及22個大環(huán)化合物。但是，藥源提醒讀者在瀏覽這些數(shù)據(jù)的同時必須持審慎態(tài)度，比如說不能因為6元環(huán)化合物在上市藥物分子出現(xiàn)的頻率最頻繁，就認為藥物應(yīng)該長這個樣——有一個或幾個6元環(huán)。實際上我們根本就不知道一個藥物應(yīng)該長什么樣，而且我們更應(yīng)該擴大自己的視野，這樣在優(yōu)化一個先導(dǎo)化合物化學結(jié)構(gòu)時能保持結(jié)構(gòu)的靈活性和多樣性。當然作為一個藥物化學家在修飾化合物結(jié)構(gòu)的同時也要持統(tǒng)計學態(tài)度，比如符合里賓斯基五規(guī)則（Lipinski’s Rule of Five）的分子結(jié)構(gòu)表現(xiàn)更好藥代動力學的幾率更高，以便提高結(jié)構(gòu)改造的效率。

單純地統(tǒng)計現(xiàn)有藥物的化學結(jié)構(gòu)也會有一些誤導(dǎo)作用，比如在所有FDA批準上市的藥物中含有3或4元環(huán)分子結(jié)構(gòu)的藥物有74個，讓人感到單獨的3或4元環(huán)作為一個藥物的母核或官能團是有益的。其實不然，這些上市藥物只有極少數(shù)（比如噻肟單酰胺菌素，aztreonam）含有一個單獨環(huán)己亞胺四元環(huán)（aziridine），而其它的絕大多數(shù)來自δ內(nèi)酰胺且和另一個環(huán)并在一起（比如頭孢烯，cephem）和青霉烷（penam），共占所有含4元雜環(huán)藥物的85%。這些藥物都來自頭孢菌素（cephalosporin）和青霉素（penicillin）δ內(nèi)酰胺類抗生素家族，雖然上市藥物很多但結(jié)構(gòu)上并不代表化學結(jié)構(gòu)的多樣性。而且如果仔細地研究這些δ內(nèi)酰胺類抗生素的化學結(jié)構(gòu)（圖2），當中的很多官能團按照現(xiàn)代藥物合成的指導(dǎo)原則更讓人大跌眼鏡，很多化合物看上去一點也不象藥物（not druglike），這當中既有羧基、磷酸、磺酸、吡啶鹽等離子化集團很難滲透細胞膜，也有很多象肟鍵、巰基、雙巰鍵等生理條件下的不穩(wěn)定因素。

圖2、頭孢烯類δ內(nèi)酰胺抗生素化學結(jié)構(gòu)的多樣性

所以就象藥源之前指出的，很難描述一個藥物應(yīng)該長什么樣。有些藥物結(jié)構(gòu)極為簡單（比如剛剛上市的多發(fā)性硬化癥藥物富馬酸二甲基酯），有一些長得忒難看，按照現(xiàn)代藥物合成觀點一點也不象個藥。更不能因為以上這些氮雜環(huán)在上市藥物結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的幾率高一些，就想把這些母核湊到一起，進而篩選這些化合物作為藥物的用途。所以以上列出的常見氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)僅供藥物合成工作者在結(jié)構(gòu)優(yōu)化時選擇使用，至少引入這些官能團通常不會給最終產(chǎn)物造成成藥性的硬傷。

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