Mayo Clinic專家建議繼續(xù)采用赫賽汀（曲妥珠單抗）作為HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法

2014年10月2日 | Filed under: 要聞點評,抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】9月29日，美國最著名的醫(yī)院之一Mayo Clinic的專家在剛剛結(jié)束的歐洲腫瘤協(xié)會年會上（馬德里）更新了一個大型三期臨床“ALTTO“的長期監(jiān)測結(jié)果。這個據(jù)稱是同類最大的3期臨床在44個國家、946個中心共招募了8381位受試者。所有患者都先接受標(biāo)準(zhǔn)化療，然后分成四個治療組：拉帕替尼（Lapatinib）單藥組、赫賽汀（通用名：曲妥珠單抗）單藥組、拉帕替尼和赫賽汀聯(lián)合治療組、以及先用赫賽汀然后再用拉帕替尼治療組，所有治療組的給藥時間都是一年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，赫賽汀單藥治療組4.5年后有14%的患者復(fù)發(fā)，定義是患者身體內(nèi)至少有一次發(fā)病事件，無論是乳腺癌原位復(fù)發(fā)還是出現(xiàn)新的腫瘤。而拉帕替尼治療組有18%的患者復(fù)發(fā)，高于赫賽汀治療組。兩個治療組的心血管安全性都比較好。腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率也大致相等。Mayo Clinic癌癥中心的副主任（也是ALTTO實驗的共同主管）Edith Perez教授認(rèn)為赫賽汀應(yīng)該繼續(xù)充當(dāng)HER2陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

【藥源解析】赫賽汀結(jié)合內(nèi)分泌輔助治療、化療是包括NCCN在內(nèi)的許多指南推薦治療HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。對于復(fù)發(fā)或IV期的患者，NCCN指南除了推薦赫賽汀+化療以外，更建議采用HER2二聚抑制劑Perjeta（通用名pertuzumab）、赫賽汀和多西他賽的三聯(lián)方案。如果再次復(fù)發(fā)或出現(xiàn)耐藥，進(jìn)而選擇羅氏的抗體藥物偶聯(lián)物Kadcyla（TD-M1）治療，或采用其它HER2靶向療法。在這個最新版（2014年第3版）的NCCN指南中，已經(jīng)把上一版（2014年第2版）的“曲妥珠單抗+拉帕替尼”切換成“其它HER2靶向療法”。無可否認(rèn)NCCN指南的編輯效率，因為這個臨床實驗的中期結(jié)果在今年6月才報道，已經(jīng)反映到新一版的指南上。

以上ALTTO三期臨床的部分結(jié)果已經(jīng)在今年6月的芝加哥ASCO上報道過，拉帕替尼加入赫賽汀和赫賽汀單藥相比沒有顯示任何附加療效。聯(lián)合用藥組除了增加毒性以外，既沒有延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）也沒有增加患者的總生存期（OS）。這次Mayo Clinic的專家報道赫賽汀單獨用藥組的療效明顯優(yōu)于拉帕替尼單藥組，因此拉帕替尼治療組的患者被切換到赫賽汀治療組，而且獲益。ALTTO實驗可能是頭對頭比較赫賽汀的最大臨床設(shè)計，而且實驗管理良好，受試者背景可比性高，所以Mayo Clinic的專家據(jù)此建議繼續(xù)采用赫賽汀（曲妥珠單抗）作為HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。

醫(yī)務(wù)人員最希望收到的醫(yī)療信息相信除了象“羅氏HER2二聚抑制劑Perjeta創(chuàng)晚期癌癥延長生存期記錄”等新的突破性臨床結(jié)果以外，就是現(xiàn)行療法的頭對頭比較，以確定針對特定患者亞組的最佳治療方案。當(dāng)然除了比較這些藥物的療效和安全性以外，還必須考慮支付環(huán)境，包括患者的支付能力和其它支付方的限制。按照新版NCCN指南，復(fù)發(fā)或IV期的HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法是Perjeta/赫賽汀/多西他賽三聯(lián)方案，沒有考慮每個月超過1萬美元的治療費用。三聯(lián)方案和赫賽汀/多西他賽復(fù)方相比，能把患者的生存期從40.8個月延長至56.5個月，每個月5000美元額外的醫(yī)藥費換來15個月的生命應(yīng)該是“物有所值”。即使如此，這對很多發(fā)展中國家的病人，甚至一些沒有保險的發(fā)達(dá)國家病人也是可望而不可及的。

拉帕替尼雖然早在2007年就獲得FDA批準(zhǔn)上市，但市場表現(xiàn)一直平庸，直至今年ASCO報道拉帕替尼在大型臨床實驗中被證實無效，這個藥被迫離開市場將是必然的。Neratinib和拉帕替尼的機制相同，都是HER2和EGFR的雙重抑制劑，雖然今年7月在一個有2800受試者參與的大型臨床實驗（ExteNet實驗）中顯示明顯療效，但因為這個實驗的對照組是安慰劑而不是標(biāo)準(zhǔn)療法（赫賽汀），再加上標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理會漸漸被Perjeta/赫賽汀/多西他賽三聯(lián)方案，甚至被Kadcyla所取代（目前僅獲批二線療法），所以不僅拉帕替尼會迅速被市場淘汰，Neratinib即使上市也很難挽救類似拉帕替尼的命運。將來更多的大型頭對頭臨床實驗會進(jìn)一步更新腫瘤治療的標(biāo)志護(hù)理，讓患者和醫(yī)務(wù)人員在療效和價格之間找到平衡。

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