降脂藥開發(fā)繼續(xù)火爆，監(jiān)管審批向疾病終點(diǎn)偏移

2014年10月6日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】最近降脂藥的開發(fā)有點(diǎn)火爆。10月1日，Esperion Therapeutics的一個(gè)新型降脂藥ETC-1002在一個(gè)中期臨床實(shí)驗(yàn)中不僅超越了默克的Zetia（通用名：ezetimibe），更重要的是這兩者的復(fù)方組合表現(xiàn)更好的降脂效果。10月2日，《柳葉刀》（Lancet）報(bào)道了安進(jìn)PCSK9抑制劑evolocumab的兩個(gè)關(guān)鍵臨床結(jié)果（Rutherford-2和Tesla PartB）。在一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心臨床實(shí)驗(yàn)中（Rutherford-2），evolocumab配以他汀類降脂藥或Zetia，能把家族性雜合子高膽固醇血癥（FH）患者的LDL水平降低60%，而這類患者即使采用大劑量的他汀類藥物配以Zetia治療，通常也無法把患者的LDL水平下調(diào)至推薦的水平。后一個(gè)Tesla PartB實(shí)驗(yàn)招募了更嚴(yán)重并罕見的純合子高膽固醇血癥患者，并能把這類患者LDL的水平降低31%。且治療組不良反應(yīng)沒有明顯加重。除此之外，在有18000受試者參與的頭對(duì)頭比較他汀類藥simvastatin（辛伐他汀）和Vytorin（辛伐他汀和Zetia的組合）發(fā)生急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)的臨床結(jié)果（IMPROVE-IT）預(yù)計(jì)在11月17日?qǐng)?bào)道。福布斯分析家認(rèn)為這些結(jié)果會(huì)導(dǎo)致降脂藥開發(fā)的重大變革。

【藥源解析】他汀類藥物是目前治療高膽固醇癥的一線藥物，不僅能有效地下調(diào)低密度脂蛋白膽固醇（“壞”膽固醇或LDL）的水平，也在多個(gè)大型臨床中驗(yàn)證了降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的療效。自去年11月美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC）發(fā)布新的“降低低密度脂蛋白膽固醇藥物使用指南”以后，大部分業(yè)內(nèi)專家相信他汀類藥物短期內(nèi)將持續(xù)充任高膽固醇治療的一線藥物。表明新藥研發(fā)從血液指標(biāo)向治療疾病移動(dòng)的大趨勢(shì)。但是盡管他汀類藥物是降脂領(lǐng)域的重大突破，但約五分之一的患者對(duì)這類藥物有不同程度的抗藥性，且不少服用者產(chǎn)生肌肉酸痛、健忘等副作用。而且還有極少的一部分患者對(duì)他汀類藥物完全不能耐受。除此之外大約有三分之一的高危患者采用阿斯利康的Crestor、以及輝瑞Lipitor的不同仿制藥治療，但無法把LDL控制在一個(gè)合理的范圍。所以，新型降脂藥的研發(fā)一直深受廠家青睞。

目前最炙手可熱的降脂靶點(diǎn)首推前蛋白轉(zhuǎn)化枯草桿菌9（PCSK9）抑制劑。這類藥物不僅提供一種新的治療模式，而且降低LDL的幅度最高，大約是他汀類藥物的兩倍。到目前幾乎所有公布的3期床數(shù)據(jù)都是積極的，被認(rèn)為是自Lipitor和Zocor等他汀類藥物之后降脂研究領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步。代表性的晚期臨床開發(fā)有安進(jìn)的Evolocumab（AMG145）、賽諾菲的Alirocumab、和輝瑞公司的bococizumab（RN316/PF04950615）等。其中evolocumab已經(jīng)在8月28日向美國(guó)FDA提交了生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）。因?yàn)橘愔Z菲擁有來自BioMarin的優(yōu)先評(píng)審獎(jiǎng)券，如果能如愿在年底完成申報(bào)，也還有希望競(jìng)爭(zhēng)第一個(gè)上市的PCSK9抑制劑。輝瑞的bococizumab和安進(jìn)、賽諾菲的PCSK9抑制劑相比雖然慢了半拍，但bococizumab的Outcome臨床實(shí)驗(yàn)可能最早結(jié)束，再加上因?yàn)殇N售立普妥的經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)生資源也有可能后來居上。

雖然大部分人相信PCSK9抑制劑明年在美上市已經(jīng)沒有什么懸念，但這些晚期開發(fā)的都是單克隆抗體，必須注射給藥。這樣給一天一次的新型口服制劑ETC-1002帶來了一定機(jī)會(huì)。在一個(gè)有348位高膽固醇癥患者參與的中期實(shí)驗(yàn)中，治療組每天配給180毫克的ETC-1002，12周后患者的LDL水平平均下調(diào)30%，略高于Zetia對(duì)照組的27%，但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)區(qū)分。根據(jù)以往數(shù)據(jù)，ETC-1002的療效和強(qiáng)效他汀類藥物（比如Lipitor和Crestor）相比稍差，降脂效果也大約只有PCSK9抑制劑的一半。但是高劑量的ETC-1002和Zetia的復(fù)方組合能平均下調(diào)LDL水平48%，聯(lián)合用藥的低劑量組也能把患者的LDL水平平均下降43%。

ETC-1002是首個(gè)ATP-檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑以及和其互補(bǔ)的AMPK的激動(dòng)劑，能抑制肝臟的膽固醇合成并提高LDL受體的表達(dá)從而降低血液膽固醇水平（見上圖）。雖然ETC-1002降低LDL的效果比強(qiáng)效他汀類藥物稍差，但可以和Zetia聯(lián)合使用并表現(xiàn)更好的療效。除此之外，估計(jì)ETC-1002價(jià)格上也會(huì)比生物制劑PCSK9抑制劑便宜。而且是每天一次口服，和針劑相比有一定優(yōu)勢(shì)。雖然還不知道ETC-1002是否能降低心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，但在這個(gè)中期實(shí)驗(yàn)中，治療組患者心血管病炎癥的標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白低于Zetia對(duì)照組。常見不良反應(yīng)包括普通感冒的癥狀和上呼吸道感染。和肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率和Zetia相仿。按照Esperion的CEO Tim Mayleben，明年年底將開展ETC-1002含有4000患者的3期臨床。

藥源認(rèn)為，預(yù)定下個(gè)月在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)上報(bào)道的IMPROVE-IT臨床結(jié)果會(huì)對(duì)降脂藥的開發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。雖然大部分相信LDL水平和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但Zetia已經(jīng)上市12年，這是首次評(píng)價(jià)其心血管Outcome的大型實(shí)驗(yàn)。也是第一個(gè)直接證明LDL-C和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的大型實(shí)驗(yàn)。其結(jié)果能影響FDA是否采用LDL作為心血管事件的替代終點(diǎn)。如論如何，監(jiān)管審批從血液指標(biāo)向疾病終點(diǎn)偏移是一個(gè)無容置疑的大趨勢(shì)。

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