安進(jìn)仿制版3期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，阿達(dá)木單抗霸主地位受到威脅？

2014年10月14日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】10月8日，安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的艾伯維阿達(dá)木單抗的仿制版ABP 501在一個(gè)3期臨床實(shí)驗(yàn)中達(dá)到了和原研藥相比非劣性的主要臨床終點(diǎn)。這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)招募了350位中度至重度斑塊型牛皮癬（銀屑病）患者，頭對(duì)頭比較ABP 501和艾伯維的阿達(dá)木單抗（adalimumab，商品名：Humira）的療效和安全性。主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是治療16周后和基線相比對(duì)患者皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index, PASI）的改善程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABP 501治療組和阿達(dá)木單抗對(duì)照組相比基線的改善幅度在“預(yù)先設(shè)定的等值范圍”之內(nèi)。安全性和免疫原性也沒(méi)有明顯區(qū)分。這是安進(jìn)6個(gè)生物仿制藥晚期臨床開(kāi)發(fā)的第一個(gè)結(jié)果，也是ABP 501用于FDA注冊(cè)申報(bào)的兩個(gè)晚期臨床實(shí)驗(yàn)當(dāng)中的一個(gè)，ABP 501預(yù)計(jì)最早在2017年登陸美國(guó)市場(chǎng)。

【藥源解析】大家平常所說(shuō)的仿制藥通常指小分子化學(xué)藥，和生物仿制藥有本質(zhì)的不同。前者的有效成分（API）和原研藥完全相同，所以開(kāi)發(fā)和申報(bào)（ANDA）的成本也相對(duì)較小，比如六類仿制除了常規(guī)的材料以外，僅需要提供原料藥的質(zhì)量（最近才開(kāi)始要求晶型研究）和生物等效性試驗(yàn)。即使如此因?yàn)槎咴诰秃椭苿┓矫娴牟煌袝r(shí)也會(huì)導(dǎo)致療效和安全性的差異。而后者的有效成分不是完全相同的化合物，所以生物仿制藥并不叫““biogeneric”而是叫“biosimilar”，指生物類似物。比如安進(jìn)的ABP 501和艾伯維的阿達(dá)木單抗雖然具有相同的氨基酸序列，但是在生物合成時(shí)，二者在糖基化、磷酸化等翻譯后修飾可能有所區(qū)別。而這些修飾不僅對(duì)于生物活性起著關(guān)鍵作用，這些特點(diǎn)也注定生物仿制藥不可能完全和原研藥一模一樣。所以化學(xué)仿制藥的開(kāi)發(fā)通常僅要求驗(yàn)證生物等效性，而生物仿制藥則要求在臨床上驗(yàn)證其療效和安全性的等同性。

眾所周知，生物藥在現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)中占有越來(lái)越重的地位，比如去年銷售前10名的藥物有7個(gè)是生物大分子。這些生物藥當(dāng)中的許多產(chǎn)品已經(jīng)或在最近幾年將失去專利保護(hù)，全球銷售額的總值高達(dá)1000億美元，所以理論上講生物仿制藥的開(kāi)發(fā)注定是現(xiàn)代制藥工業(yè)的重要組成部分。下表列出美國(guó)FDA對(duì)那些已經(jīng)或即將失去專利保護(hù)的生物藥開(kāi)始接受仿制藥申報(bào)和最早批準(zhǔn)仿制藥上市的日期共讀者參考。

原料藥通用名	商品名	FDA最早批準(zhǔn)生物仿制藥的日期	FDA開(kāi)始接受生物仿制藥申報(bào)的日期
Adalimumab	Humira	2014年12月31日	2006年12月31日
Bevacizumab	Avastin	2016年2月26日	2008年2月26日
Canakinumab	Ilaris	2021年6月17日	2013年6月17日
Cetuximab	Erbitux	2016年2月12日	2008年2月12日
Darbepoetin Alfa	Aranesp	2013年9月17日	2005年9月17日
Eculizumab	Soliris	2019年3月16日	2011年3月16日
Epoetin Alfa	Eprex	2011年2月25日	2003年2月25日
Etanercept	Enbrel	2010年11月2日	2002年11月2日
Infl iximab	Remicade	2010年8月24日	2002年8月24日
Natalizumab	Tysabri	2016年11月23日	2008年11月23日
Palivizumab	Synagis	2010年6月19日	2002年6月19日
Pegfi lgrastim	Neulasta	2014年1月31日	2006年1月31日
Ranibizumab	Lucentis	2018年6月30日	2010年6月30日
Rituximab	Rituxan	2009年11月26日	2001年11月26日
Trastuzumab	Herceptin	2002年9月25日	2010年9月25日
Ustekinumab	Stelara	2021年9月25日	2013年9月25日

數(shù)據(jù)來(lái)源：Thomson Reuters報(bào)告“An outlook on US biosimilar competition”

但是生物仿制藥開(kāi)發(fā)的實(shí)際情況要復(fù)雜得多，這不僅因?yàn)樯a(chǎn)、質(zhì)量控制等技術(shù)環(huán)節(jié)，在美國(guó)的審批要求也還沒(méi)有確定。歐洲是全球生物仿制藥監(jiān)管的先驅(qū)者，在2005年發(fā)布了審批途徑法規(guī)，2006就批準(zhǔn)了世界首個(gè)生物仿制藥。但是這些生物仿制藥的市場(chǎng)吸收并不理想，去年全球銷售總額的總和也只有13億美元。雖然多個(gè)市場(chǎng)調(diào)查公司預(yù)測(cè)至2020年生物仿制藥市場(chǎng)將達(dá)到350億美元，但這里面有很多不確定因素。

在美國(guó)雖然生物仿制藥申報(bào)指南還沒(méi)有定稿，F(xiàn)DA已經(jīng)在2012年批準(zhǔn)了提瓦公司開(kāi)發(fā)的Neupogen的仿制版Granix上市。但是Granix是根據(jù)監(jiān)管全新生物制劑的美國(guó)公共健康法案的351（a）條款申請(qǐng)上市的，本身做了較大的臨床實(shí)驗(yàn)，所以嚴(yán)格意義上還不能算生物仿制藥。今年7月FDA接受了諾華旗下山德士公司（Sandoz）申報(bào)的仿制版Zarzio的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），是美國(guó)FDA根據(jù)公共健康法案的351（k）條款申請(qǐng)上市的第一個(gè)生物仿制藥。

阿達(dá)木單抗2013年的銷售額高達(dá)107億美元，在美國(guó)的專利將在2016年12月到期，在歐洲2018年到期。據(jù)我們所知至少包括安進(jìn)、山德士、勃林格殷格翰和Coherus等四家公司正在開(kāi)發(fā)阿達(dá)木單抗的仿制藥，其中安進(jìn)的ABP 501是首個(gè)在3期臨床顯示和原研藥相比療效非劣性的產(chǎn)品。如果計(jì)劃的第二個(gè)3期試驗(yàn)結(jié)果與第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似，那么安進(jìn)的阿達(dá)木單抗仿制版最早在2017年上市。

由于美國(guó)一直沒(méi)有確定生物仿制藥的審批途徑，尤其是可替換性，即病人使用原創(chuàng)藥物一段時(shí)間用仿制產(chǎn)品替換應(yīng)無(wú)療效和安全性變化。再者生物仿制藥的開(kāi)發(fā)成本和生產(chǎn)成本較高，導(dǎo)致和原研藥的價(jià)格優(yōu)勢(shì)不明顯，通常要達(dá)到原研藥價(jià)格的75%。到目前為止生物仿制藥尚未對(duì)一些原研品牌生物藥造成巨大影響。所以ABP 501等仿制藥即使上市其市場(chǎng)表現(xiàn)也很難確定，從長(zhǎng)期來(lái)講，仿制藥的介入一定會(huì)對(duì)原研生物藥的定價(jià)造成壓力，但市場(chǎng)吸收將會(huì)是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，所以短期內(nèi)不大會(huì)對(duì)阿達(dá)木單抗等生物藥造成太大威脅。

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