輝瑞CDK4/6抑制劑palbociclib獲FDA優(yōu)先審批權(quán)

2014年10月14日 | Filed under: 要聞點評,抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：輝瑞今天宣布其CDK4/6抑制劑palbociclib作為一線藥物治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌這個適應(yīng)癥獲FDA優(yōu)先審批權(quán)，準備以二期臨床數(shù)據(jù)申請上市。Palbociclib已獲得FDA突破性藥物地位，這樣其上市路上幾乎沒有什么路障。Palbociclib的年峰值銷售預計在30-60億美元。

【藥源解析】：輝瑞近些年鮮有重要產(chǎn)品上市，亟需象palbociclib 這樣的重磅藥物。在一個叫做PALOMA-1的二期實驗中，palbociclib和來曲唑聯(lián)合用藥和后者的單獨用藥相比，用于治療ER陽性、HER2陰性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，中位無進展生存期從單獨用藥的7.5個月延長至26.1個月，但中期分析顯示總生存率并未改善。2013年2月，輝瑞開展了一個共有450人、叫做PALOMA-2的三期臨床實驗。 2013年9月，輝瑞又開始了一個有417人參與的叫做PALOMA-3三期臨床實驗，評價Palbociclib和氟維司群（fulvestrant）聯(lián)合用藥相比后者單獨用藥的療效和安全性。這兩個實驗得2、3年后才能結(jié)束。

CDK4/6是細胞分裂周期的重要調(diào)節(jié)蛋白，誘發(fā)細胞從G1到S階段的轉(zhuǎn)化。抑制這兩個酶應(yīng)該阻斷細胞的繼續(xù)分裂，但實際上CDK4/6不僅能叫停細胞分裂，甚至可以殺死已有的癌細胞，臨床上已經(jīng)觀測到淋巴癌、肺癌、和乳腺癌病人使用CDK4/6抑制劑后腫瘤縮小。這是立項當初沒有預測到的附加治療價值。禮來和諾華的同類藥物預計在2016-2017年左右有望上市。CDK4/6抑制劑除了乳腺癌至少還在5種其它腫瘤的臨床實驗中，其中黑色素瘤和肺癌已有一些積極的結(jié)果。

象Palbociclib這樣廣譜的抗癌藥按理說應(yīng)該得到最快的開發(fā)，但Palbociclib開發(fā)過程十分曲折，反映了現(xiàn)在創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的種種不確定因素對一個項目的影響。Palbociclib最早由Park-Davis的科學家于2001年合成，但當時已有一些CDK抑制劑上了臨床。遺憾的是這些早期CDK抑制劑選擇性不好，所以毒性很大，有的不能達到治療劑量。Palbociclib選擇性很好，但由于其它所謂CDK4/6抑制劑在臨床的不良記錄令Park-Davis對此產(chǎn)品沒有太大興趣。正趕上那時輝瑞收購了Park-Davis，但輝瑞的主要興趣是力普陀，對Palbociclib根本沒太關(guān)注。2002年輝瑞有收購了Phamacia，這回競爭臨床開發(fā)資源的產(chǎn)品更多了。直到2004年輝瑞才做了一個一期臨床，但由于病人混雜（各種癌癥，不同階段），所以看到療效有限。

到了2007年，UCLA的科學家發(fā)現(xiàn)Palbociclib對乳腺癌、尤其ER陽性乳腺癌在體外十分有效，并發(fā)現(xiàn)和來曲唑聯(lián)用有協(xié)同作用。幾乎同時有些基礎(chǔ)研究顯示有些乳腺癌完全依賴CDK4。在這些因素下輝瑞在2009年開始了Palbociclib的二期臨床。Palbociclib顯示積極療效徹底改變了整個工業(yè)對這個靶點的看法。禮來直接從一期跳進三期臨床，諾華的同類項目開始于5年前，現(xiàn)在也在三期臨床。Palbociclib的經(jīng)歷幾乎是所有首創(chuàng)藥物都經(jīng)歷過的，開始沒人相信，開發(fā)被各種外界因素耽擱，關(guān)鍵實驗成功以后大家蜂擁而上。在目前的科技水平下預測哪個靶點最后能成功幾乎沒有可能，多元化是最好的投資途徑。

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