再生元VEGF融合蛋白藥物Eylea? (aflibercept)臨床實(shí)驗(yàn)中擊敗競(jìng)爭(zhēng)藥物

2014年10月21日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天再生元宣布其VEGF融合蛋白藥物Eylea? (通用名aflibercept)在一個(gè)52周的臨床實(shí)驗(yàn)中顯示比基因泰克的競(jìng)爭(zhēng)藥物顯示更優(yōu)療效、更好安全性、以及略優(yōu)使用方便性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院所資助，比較Eylea和Avastin、Lucentis在糖尿病性黃斑水腫病人的療效。Eylea不僅比其它兩個(gè)藥物更顯著改善患者視力，并比它們平均減少一次注射，副作用也略輕微。

【藥源解析】：俗話說(shuō)眼睛是心靈的窗戶，喪失視力是最殘酷的致殘方式之一，但據(jù)估計(jì)全球有6000萬(wàn)人失明，其中糖尿病性黃斑水腫是重要誘因之一。隨著糖尿病的大規(guī)模流行，這個(gè)嚴(yán)重的副作用會(huì)影響更多人的生活和工作。僅在美國(guó)因?yàn)橐暳χ職垖?dǎo)致的生產(chǎn)力損失即達(dá)到每年350億美元，同時(shí)給病人的生活帶來(lái)極大不便。

即使就在10年前糖尿病性黃斑水腫還是一個(gè)無(wú)藥可治的疾病。2004年VEGF的aptamer藥物pegaptanib批準(zhǔn)上市，2006年VEGF單抗Lucentis的上市則是黃斑水腫的一個(gè)分水嶺，從此不僅多數(shù)黃斑水腫病人病情得到控制，還有相當(dāng)數(shù)量病人病情得到改善。Lucentis是專門為黃斑水腫開發(fā)的，每針1950美元。而和它機(jī)理相同的抗癌藥物Avastin因?yàn)槊酷樦挥?0美元所以被很多醫(yī)生標(biāo)簽外使用。因?yàn)檫@事幾年前基因泰克還受到支付部門不少指責(zé)。Aflibercept不是單抗，是一個(gè)VEGF受體和免疫球蛋白的融合蛋白，可以高強(qiáng)度結(jié)合VEGF，所以其抗癌適應(yīng)癥的名字叫Zaltrap（Zal+陷阱）。說(shuō)起Zaltrap，這個(gè)藥被批準(zhǔn)用于晚期直腸癌，但比Avastin貴一倍。前兩年美國(guó)著名的斯隆癌癥中心的三個(gè)醫(yī)生曾以Zaltrap療效并不比Avastin更好為由要求再生元和賽諾菲（其開發(fā)伙伴）降價(jià)，否則號(hào)召醫(yī)生拒絕使用Zaltrap。后來(lái)再生元在重壓下降價(jià)一半。這是美國(guó)歷史上第一次醫(yī)生參與藥品價(jià)格的決策。

Aflibercept的活性高于單抗藥物L(fēng)ucentis和Avastin，這可能是其療效更好、注射次數(shù)更少的原因（每?jī)稍乱会槪琇ucentis要每月一針）。Aflibercept每針1850美元，但因?yàn)樽⑸浯螖?shù)少所以比Lucentis更經(jīng)濟(jì)。更重要的是這種眼底注射給藥方式是病人用藥的一個(gè)非常大障礙，所以較少的注射次數(shù)是個(gè)很大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然和Avastin比aflibercept還是貴很多，但如果顯示療效優(yōu)勢(shì)還是可以得到支付部門的認(rèn)同的。

眼睛的結(jié)構(gòu)十分精細(xì)復(fù)雜，黃斑水腫的病理現(xiàn)在基本還是一個(gè)黑洞。一個(gè)主要的假說(shuō)是視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性導(dǎo)致的眼液泄漏是致病機(jī)理。因?yàn)閂EGF是血管生成的主要因子，并增加毛細(xì)血管通透性，所以VEGF抑制劑是最主要的一個(gè)研發(fā)方向。除了VEGF單抗和融合蛋白，針對(duì)其調(diào)控途徑上多個(gè)靶點(diǎn)的藥物現(xiàn)在正在臨床實(shí)驗(yàn)中。由于動(dòng)物模型的缺乏以及眼藥開發(fā)的特有困難，臨床開發(fā)中其它機(jī)理的黃斑水腫藥物還不多。雖然眼睛獨(dú)立于其它組織，可以避免全身給藥，療效也很容易看到，但眼睛和血液之間存在屏障，眼淚也經(jīng)常稀釋局部藥物濃度，這令PK/PD關(guān)系變得十分復(fù)雜（此乃藥物研發(fā)之兵家大忌），也使全身給藥的安全性大打折扣。VEGF抑制劑的成功可以算是個(gè)奇跡，其它新機(jī)理藥物的開發(fā)則任重道遠(yuǎn)。

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