藥物研發(fā)的傲慢與偏見

2014年10月22日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

最近連續(xù)上市的“怪異”分子如pirfenidone和firdapse令我反思我們整個行業(yè)所謂的經(jīng)驗有多少是傲慢與偏見。正好昨天看到下面這幅漫畫，這群學生之間有個危險分子，多數(shù)人會本能地認為那個長的比較兇的是那個危險人物，而實際上手里端著槍、腰間掛著手雷的是和大家一樣微笑的第四排第一人。我們挑選和優(yōu)化先導物其實面臨同樣困境。盡管現(xiàn)在平均要花幾十億美元才能找到一個藥物，但是很多人還是認為自己知道藥物長的是什么樣，于是有了各種類藥性（druglikeness）以及與之相反的非類藥性(non-druglikeness)的定義。正像以前我們討論過的，很多上市藥物即使在上市多年后的今天，仍然有很多藥物化學家如果沒見過這些藥物還會認為這些化合物根本成不了藥物。

實際上我們基本上不知道好的先導物應該長什么樣、有什么樣的性質(zhì)，繼續(xù)優(yōu)化應該改進哪些性質(zhì)。如果不相信我大家可以聽聽當今世界新藥研發(fā)的重量級人物、默克研發(fā)總監(jiān)Perlmuter的話（...The fact that we ever make a drug that gives favorable effects is a bloody miracle.... ）。現(xiàn)在的主流模式是假定某個蛋白和疾病有關，然后大規(guī)模尋找能調(diào)控這個蛋白的化合物，然后把這個化合物繼續(xù)“優(yōu)化”，即增加其活性，降低和其它蛋白的結(jié)合能力（增加選擇性），保證一天一次給藥能在兩次給藥之間有足夠的血藥濃度。這個模式的確找到了一些新藥，但僅僅因為這個模式找到過一些新藥不能成為整個行業(yè)完全遵循這個模式的理由。世界上回報最大的投資方式是買彩票，如果你只看成功例子的話，但大家都明白買彩票是愚蠢的投資方式。新藥的研發(fā)同樣道理，現(xiàn)在這個主流模式的確找到過他汀、TNF抗體這樣的超重磅藥物，但這不等于這是可持續(xù)的投資模式(中過樂透獎的人可遠比重磅藥物多！)。事實上最近10年制藥工業(yè)的大幅度萎縮證明這個模式不可持續(xù)。

那什么才是可持續(xù)的新藥研發(fā)模式呢？沒人知道，但至少我們得知道現(xiàn)在的模式漏掉了很多上市藥物，如果完全采用這個模式還會漏掉更多藥物。事實d上如果大家看看阿斯匹林、撲熱息痛、以及今年要賣25億美元的富馬酸二甲酯的結(jié)構，再看看SciFinder里的近億個復雜得多的有機化學分子，幾乎可以肯定這些已知的化合物中就有很多藥物，只是我們不知如何把他們挑出來。我們必須放棄我們的傲慢與偏見，認真對待每一個先導物。新藥有很多關鍵性質(zhì)我們在選擇和優(yōu)化的過程中并沒有意識到，所以在結(jié)構改造過程中很可能是惡化而不是優(yōu)化了這些性質(zhì)。對于像pirfenidone和firdapse這樣的藥物應該認真總結(jié)其成功的來龍去脈，而不是傲慢地認為主流模式是正確的，這些藥物只不過是歪打正著，因為很可能現(xiàn)在主流研發(fā)模式才是靠著歪打正著才得以生存到現(xiàn)在。我們不能只是依賴對生物體系的進一步了解和不斷提高藥價，否則制藥工業(yè)可能還得繼續(xù)萎縮。

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