免疫療法繼續(xù)受熱捧：羅氏支付1.5億美元頭款和NewLink合作開發(fā)IDO通路抑制劑NLG919

2014年10月23日 | Filed under: 要聞點評,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】據(jù)路透社10月21日報道，NewLink Genetics最近和生物制藥大鱷—羅氏旗下的基因泰克簽署協(xié)議，共同開發(fā)NewLink的吲哚胺2,3雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）通路抑制劑NLG919。除了臨床開發(fā)以外，雙方也計劃研發(fā)下一代的IDO通路抑制劑。按照協(xié)議，羅氏將支付NewLink高達(dá)1.5億美元的頭款，以及總共超過10億美元的里程碑付款和銷售分紅。基因泰克負(fù)責(zé)所有的研究、臨床開發(fā)、生產(chǎn)、以及銷售的開支。NewLink繼續(xù)探索NLG919和包括HyperAcute在內(nèi)的公司其它產(chǎn)品的聯(lián)合用藥研究。昨天NewLink的股價上揚30%至每股38.2美元，上周NewLink股價共上漲62%。NewLink Genetics位于美國愛荷華州，對大多數(shù)人來說很陌生，但卻是埃博拉病毒疫苗的開發(fā)商。

【藥源解析】吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）是一種含亞鐵血紅素的單體酶，能催化L-色氨酸的吲哚環(huán)氧化裂解生成犬尿氨酸（kynurenine）。IDO的表達(dá)在炎癥或感染過程中顯著增加，所以最初被認(rèn)為是機體抵御微生物感染的效應(yīng)機制之一。近期研究發(fā)現(xiàn)，IDO不僅是一種誘導(dǎo)型的宿主防御機制，而且對于免疫系統(tǒng)的調(diào)控也同樣發(fā)揮著重要作用。因為T細(xì)胞的細(xì)胞周期中存在一個對色氨酸水平非常敏感的節(jié)點，IDO表達(dá)的增高導(dǎo)致細(xì)胞局部的色氨酸耗竭，誘導(dǎo)T細(xì)胞停滯于G1期，從而有效地抑制了T細(xì)胞的增殖。另一方面，IDO依賴性的色氨酸降解導(dǎo)致犬尿氨酸水平的提高，也誘導(dǎo)氧自由基介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡。第三，上調(diào)樹突狀細(xì)胞IDO的表達(dá)通過降解局部色氨酸而加強局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）介導(dǎo)的免疫抑制，促使機體對腫瘤特異性抗原的外周免疫耐受。

由上圖所示，吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）在抗原提呈細(xì)胞尤其是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞高度表達(dá)，和最近飽受熱捧的CTLA-4、PD-1和PD-L1等一樣起著免疫哨卡的作用。IDO通路通過抑制T細(xì)胞的活化下調(diào)機體的免疫能力，是癌細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞攻擊的重要機制之一。研究發(fā)現(xiàn)IDO通路在多種癌癥中被激活，包括前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、子宮頸癌、胃癌、卵巢癌、頭、肺癌等過度表達(dá)IDO。

雖然IDO早在上世紀(jì)六十年代就被克隆，是一個很老的分子靶點。也有一些IDO通路抑制劑報道過，比如Norharmane、迷迭香酸（Rosmarinic acid）、以及COX-2抑制劑等。前者直接抑制IDO的活性，后者通過抑制環(huán)氧合酶下調(diào)IDO的表達(dá)，導(dǎo)致犬尿氨酸水平的降低以及減少促炎細(xì)胞因子的活性。但是IDO作為一個有效的抗癌靶點之前卻未受到制藥工業(yè)足夠的重視。

NewLink是一個致力于開發(fā)新型免疫療法的生物制藥公司。一方面得益于抗癌免疫療法受熱捧的大環(huán)境，另一方面其第一代IDO抑制劑indoximod進(jìn)行了多個中期臨床研究，相信羅氏已經(jīng)看到了部分早期結(jié)果，導(dǎo)致NLG919這么一個早期項目賣了個3期臨床項目的價錢。

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