人為財(cái)死：BACE抑制劑開(kāi)發(fā)前赴后繼

2014年10月24日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天BI和其開(kāi)發(fā)伙伴Vitae Pharmaceuticals 宣布其阿爾茨海默潛在藥物，BACE抑制劑BI1181181/VTP-37948在兩個(gè)一期臨床中顯著降低脊椎液中淀粉狀蛋白濃度（~80%），并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這個(gè)化合物的半衰期為16-19小時(shí)，適合一日一次口服。明年起B(yǎng)I和Vitae將開(kāi)始多劑量的一期臨床實(shí)驗(yàn)。

【藥源解析】：阿爾茨海默癥，俗稱老年癡呆癥（其實(shí)是其中一個(gè)主要亞型，還有其它老年癡呆癥），是現(xiàn)在威脅老年化社會(huì)的最大疾病之一。現(xiàn)在全球約有4400萬(wàn)阿爾茨海默病入，據(jù)估計(jì)僅美國(guó)一個(gè)市場(chǎng)到2050年就可達(dá)5000-10000億美元。如此巨大的市場(chǎng)在研藥物卻是不多，只有不到100個(gè)藥物在臨床研究中。其根本原因是現(xiàn)在科技對(duì)這個(gè)疾病的了解十分有限，導(dǎo)致絕大多數(shù)藥物在昂貴的三期臨床中失敗。據(jù)估計(jì)阿爾茨海默癥的臨床研究失敗率高達(dá)99.6%。

首先診斷阿爾茨海默癥就不容易，如果實(shí)驗(yàn)中摻雜其它認(rèn)知障礙病人針對(duì)阿爾茨海默癥的藥物如BACE抑制劑即使有效也容易被噪音埋沒(méi)。其次什么時(shí)候給藥、給多少藥、給藥時(shí)間等因素都是未知。一個(gè)理論是在出現(xiàn)癥狀之前大腦已經(jīng)開(kāi)始病變，等出現(xiàn)癥狀再給藥已經(jīng)晚了。但招募沒(méi)有癥狀的病人做臨床需要有一定科學(xué)支持。現(xiàn)在已有臨床實(shí)驗(yàn)招募高風(fēng)險(xiǎn)的APOE4基因攜帶者研究早期治療對(duì)阿爾茨海默癥發(fā)病推遲的影響。最后，我們對(duì)這個(gè)病的發(fā)病機(jī)理了解很少。現(xiàn)在阿爾茨海默病理的核心假說(shuō)是淀粉狀蛋白假說(shuō)，但針對(duì)降低淀粉狀蛋白（尤其是Ab42）的藥物卻沒(méi)有顯示應(yīng)有療效。去年禮來(lái)的gamma-secretase抑制劑Semagacestat不僅沒(méi)減慢疾病惡化速度反而加快某些病人的惡化。施貴寶的同類藥物Avagacestat也在去年因療效欠佳而停止了臨床開(kāi)發(fā)。其它清除Ab42的藥物包括輝瑞和強(qiáng)生的淀粉狀蛋白抗體Bapineuzumab和禮來(lái)的Solanezumab，但在大型三期臨床實(shí)驗(yàn)中均未顯示可靠療效。禮來(lái)在綜合分析兩個(gè)失敗的三期臨床后認(rèn)定Solanezumab在早期病人有一定療效，所以開(kāi)始了第三個(gè)針對(duì)早期病人的三期臨床實(shí)驗(yàn)。很多專家認(rèn)為正是這種豪賭行為導(dǎo)致阿爾茨海默藥物的高失敗率。

然而人為財(cái)死，這樣巨大的市場(chǎng)吸引諸多制藥公司前赴后繼，BACE抑制劑是比較有前景的策略之一。最領(lǐng)先的是默克，其BACE抑制劑MK-8931已經(jīng)在去年12月進(jìn)入三期臨床。不久前禮來(lái)在LY2886721因安全性問(wèn)題失敗后重返BACE戰(zhàn)場(chǎng)，從阿斯列康收購(gòu)了AZD3293。阿斯列康號(hào)稱這個(gè)藥如果成功可以每年賣50億美元，但僅以5000萬(wàn)美元賤賣給禮來(lái)，可見(jiàn)成功系數(shù)應(yīng)在小數(shù)點(diǎn)后好幾位。百建艾迪和諾華也有正在開(kāi)發(fā)的BACE抑制劑，而羅氏和阿斯特拉則先后退出這個(gè)領(lǐng)域。

毫無(wú)疑問(wèn)阿爾茨海默病人正焦急地等待有效藥物的出現(xiàn)，但是整個(gè)社會(huì)必須考慮在如此復(fù)雜疾病面前我們以卵擊石式的投入是否值得。藥物的研發(fā)方向最終是由社會(huì)對(duì)成功的回報(bào)來(lái)決定，如果療效輕微的阿爾茨海默藥物就可以高價(jià)賣給大量病人肯定會(huì)有企業(yè)冒險(xiǎn)。但研發(fā)資源有限的殘酷事實(shí)是每一塊用在這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)投資上的美元就失去了用在更可能為社會(huì)帶來(lái)效益的其它疾病研究的機(jī)會(huì)。但是正如某位哲人說(shuō)的，在任何創(chuàng)新活動(dòng)中你只有三個(gè)選擇，領(lǐng)導(dǎo)、跟從、別擋路。所以我還是靠邊站著吧，但希望BACE抑制劑能為阿爾茨海默病人緩解痛苦。

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