FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗應(yīng)該成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌初始治療的一個(gè)替代方案

2014年10月27日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】10月23日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）在線(xiàn)發(fā)表了FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一個(gè)3期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在這個(gè)注冊(cè)有508例不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的3期臨床研究中，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗和現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的初始治療方案—FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗相比，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）從現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的9.7個(gè)月延長(zhǎng)至12.1個(gè)月（HR=0.75），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著區(qū)分。FOLFOXIRI+貝伐單抗實(shí)驗(yàn)組的3級(jí)或4級(jí)包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、口腔炎和周?chē)窠?jīng)病變等不良事件的發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照組。但是兩個(gè)治療組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相仿。這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)由Gruppo Oncologico Nord Ovest（GONO）、ARCO基金會(huì)和羅氏公司資助。

【藥源解析】在出現(xiàn)顛覆性產(chǎn)品之前，最大可能地優(yōu)化、改善現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)疑也是制藥工業(yè)和醫(yī)務(wù)人員的研究重心之一。不同的聯(lián)合用藥、劑量和用藥次序的優(yōu)化，如果能在不明顯提高治療成本的同時(shí)又改善療效和安全性，對(duì)大部分患者來(lái)說(shuō)比那些高價(jià)平庸產(chǎn)品要實(shí)惠得多。按照美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN?)的最新結(jié)直腸癌治療指南，F(xiàn)OLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣）或FOLFOX化療方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子貝伐單抗是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)初始療法。這兩個(gè)化療方案無(wú)論在療效還是安全性方面都沒(méi)有明顯的區(qū)分，所以到底選擇哪個(gè)治療方案一方面取決于患者之前是否已經(jīng)接受過(guò)含有奧沙利鉑方案的治療，也常常反映臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和地區(qū)差別。在貝伐單抗進(jìn)入臨床之前，F(xiàn)OLFOXIRI化療方案和FOLFIRI方案相比表現(xiàn)明顯療效優(yōu)勢(shì)，而且不良事件的發(fā)生率也被控制在耐受之內(nèi)。這些結(jié)果致使醫(yī)務(wù)人員設(shè)想FOLFOXIRI聯(lián)合貝達(dá)單抗和FOLFIRI聯(lián)合貝達(dá)單抗相比是否也有類(lèi)似的優(yōu)勢(shì)。

以上NEJM報(bào)道的3期臨床研究在意大利34個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行，所有患者之前都未經(jīng)化療或生物制劑處理。患者被隨機(jī)地分配到FOLFOXIRI+貝伐單抗實(shí)驗(yàn)組（252例）或標(biāo)準(zhǔn)療法的FOLFIRI+貝伐單抗對(duì)照組（256例），整個(gè)治療設(shè)計(jì)為12個(gè)周期。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之后都接受氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗的維持治療直到腫瘤進(jìn)展或退出研究。經(jīng)過(guò)中位數(shù)為32個(gè)月的隨訪(fǎng)（24.7-40.6個(gè)月），實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為12.1個(gè)月和9.7個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比率為0.75，置信區(qū)間為0.95，p=0.003），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著區(qū)分。FOLFOXIRI+貝伐單抗實(shí)驗(yàn)組的客觀應(yīng)答率為65%比對(duì)照組的53%高12%（p=0.006），實(shí)驗(yàn)組的總生存期和對(duì)照組相比從25.8個(gè)月延長(zhǎng)至31個(gè)月，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。和貝伐單抗相關(guān)的不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重不良事件（包括死亡人數(shù)）的發(fā)生率沒(méi)有明顯區(qū)別。

FOLFIRI+貝伐單抗和FOLFOX+貝伐單抗是適宜高強(qiáng)度化療的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的常用初始療法，也是NCCN結(jié)直腸癌指南的推薦療法。在指南中FOLFOXIRI也被列為轉(zhuǎn)移瘤不可切除患者初始治療的一種選擇。雖然已經(jīng)報(bào)道多個(gè)頭對(duì)頭比較FOLFOXIRI+貝達(dá)單抗和FOLFIRI+貝伐單抗的臨床實(shí)驗(yàn)，但因?yàn)闃颖緮?shù)或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)原因引起安全性及有效性的數(shù)據(jù)還不成熟，NCCN專(zhuān)家組還不推薦FOLFOXIRI與貝伐單抗聯(lián)用。以上隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的3期結(jié)果表明FOLFOXIRI聯(lián)合貝達(dá)單抗相比對(duì)照組顯著提高了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），且本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理、監(jiān)控嚴(yán)格，樣本數(shù)以及實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者的可比性比較高，在區(qū)域來(lái)源、性別、年齡等方面也都沒(méi)有明顯區(qū)分。相信可以成為NCCN指南結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)修正的一個(gè)有效依據(jù)。雖然生存期臨床終點(diǎn)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著區(qū)分，但無(wú)進(jìn)展生存期區(qū)分明顯，不良事件也可以控制在耐受范圍之內(nèi)，可以作為部分患者的一個(gè)替代療法。

FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗和FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗臨床設(shè)計(jì)和結(jié)果比較表

GONO實(shí)驗(yàn)	FOLFIRI+貝伐單抗（對(duì)照組）		FOLFOXIRI+貝伐單抗（實(shí)驗(yàn)組）
病例：之前未接受過(guò)化療或生物制劑的不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性，但早期可接受輔助化療	256		252
每2周重復(fù)，共12個(gè)療程	伊立替康	第1天靜脈輸注（60分鐘）180毫克/平米	伊立替康	第1天靜脈輸注（60分鐘）165毫克/平米
	亞葉酸鈣（LV）	第1天靜脈輸注（2小時(shí)）200毫克/平米，配合伊立替康注射時(shí)間	奧沙利鉑	第1天靜脈輸注85毫克/平米
	氟尿嘧啶（5-FU）	第1天靜脈推注400毫克/平米，然后每天持續(xù)靜脈輸注1200毫克/平米2天（46-48小時(shí)）共2400毫克/平米	亞葉酸鈣（LV）	第1天靜脈輸注200毫克/平米
	貝伐單抗	第1天靜脈輸注（30分鐘）5毫克/公斤	氟尿嘧啶（5-FU）	然后每天持續(xù)靜脈輸注1600毫克/平米2天（48小時(shí)）共3200毫克/平米
			貝伐單抗	第1天靜脈輸注5毫克/公斤
輔助化療至進(jìn)展或退出實(shí)驗(yàn)	氟尿嘧啶（5-FU）+貝伐單抗		氟尿嘧啶（5-FU）+貝伐單抗
無(wú)進(jìn)展生存期	9.7個(gè)月		12.1個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比率為0.75，置信區(qū)間為0.95，p=0.003）
客觀應(yīng)答率	65%		53%（p=0.006）
總生存期中位數(shù)	25.8個(gè)月		31個(gè)月（p=0.054）

數(shù)據(jù)來(lái)源：（1）F. Loupakis, C. Cremolini, G. Masi, S. Lonardi, V. Zagonel, L. Salvatore, E. Cortesi, G. Tomasello, M. Ronzoni, R. ?Spadi, A. Zaniboni, G. Tonini, A. Buonadonna, D. Amoroso, S. Chiara, C. Carlomagno, C. Boni, G. Allegrini, ML. Boni, A. Falcone, “Initial Therapy with FOLFOXIRI and Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer”, N Engl J Med 2014, 371:1609-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1403108; (2) NCCN Guidelines?) Colon Cancer Version 2.2015.