輝瑞JAK抑制劑tofacitinib在關(guān)鍵銀屑病3期臨床實(shí)驗(yàn)中達(dá)到一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)

2015年3月22日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】：3月20日制藥巨頭輝瑞公布，其口服JAK抑制劑tofacitinib在2個(gè)關(guān)鍵3期臨床實(shí)驗(yàn)中，作為一線療法治療中度至重度成人的，慢性斑塊型銀屑病（牛皮癬）均達(dá)到主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。目前FDA已經(jīng)接受了輝瑞tofacitinib這個(gè)適應(yīng)癥的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），PDUFA日期定在2015年10月。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)療效和安全性數(shù)據(jù)將在第73屆美國(guó)皮膚病協(xié)會(huì)（AAD）年會(huì)上報(bào)道。

【藥源解析】：Janus激酶是一種非受體酪氨酸蛋白激酶，有4個(gè)家族成員分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。Janus激酶信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus-activated kinase Signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT）是細(xì)胞的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)都起著關(guān)鍵作用。JAK-STAT曾是制藥工業(yè)最熱門的分子靶點(diǎn)之一，選擇性的JAK3抑制劑一度被認(rèn)為有望成為制藥業(yè)顛覆性的重磅產(chǎn)品，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、以及銀屑病等領(lǐng)域最有潛力的新一代治療藥物。

在這2個(gè)總共超過(guò)3600位中度至重度慢性斑塊型銀屑病的成人患者參與的3期臨床實(shí)驗(yàn)中（OPT Pivotal 1和OPT Pivotal 2實(shí)驗(yàn)），患者每日2次口服10毫克和5毫克的tofacitinib檸檬酸片連續(xù)16周，兩個(gè)治療組按照“整體評(píng)估得分量表”（PGA）顯示“清晰”或“幾乎清晰”，以及“皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)”（psoriasis area and severity index, PASI）獲得75%或以上改善（PASI75）的患者比例都明顯優(yōu)于安慰劑組。其它銀屑病的關(guān)鍵指數(shù)，包括PASI90（皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善90%）、BSA（Body Surface Area，和基線相比的身體表面積）、DLQI（Dermatology Life Quality Index，和基線相比的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)）、以及NAPSI（Nail Psoriasis Severity Index，指甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)），在第16周也都獲得明顯改善（見(jiàn)表1）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括（≥5%）鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛。

表1、第16周OPT Pivotal 1和OPT Pivotal 2療效數(shù)據(jù)匯總

實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)	銀屑病指數(shù)	Tofacitinib檸檬酸片組		安慰劑組
實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)	銀屑病指數(shù)	10毫克	5毫克	安慰劑組
一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)*	PGA“清晰”或“幾乎清晰”患者比例	59.1%	44%	10%
一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)*	PASI75患者比例	59.4%	43.1%	8.9%
二級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)*	PASI90患者比例	39.1%	22.2%	3．0%
	DLQI相比基線的中位數(shù)	-8.9	-7.1	-2.4
	BSA	-20.2	-15.8	-1.6
	NAPSI	-10.5	-7.9	-0.4

*相比安慰劑p<0.0001。

表1數(shù)據(jù)指出，tofacitinib檸檬酸片治療中度至重度慢性斑塊型銀屑病的療效是積極的，而且量效關(guān)系良好。筆者相信tofacitinib的這個(gè)適應(yīng)癥在今年10月之前會(huì)順利獲得FDA批準(zhǔn)。但是tofacitinib能否和現(xiàn)有療法相比表現(xiàn)明顯優(yōu)勢(shì)，搶占一定的銀血病市場(chǎng)還要看正在進(jìn)行的多個(gè)3期臨床的結(jié)果。比如正在進(jìn)行的OPT Compare三期實(shí)驗(yàn)（A3921080）頭對(duì)頭比較5毫克和10毫克兩個(gè)劑量的tofacitinib和ENBREL? (etanercept)相比的療效和安全性。

Tofacitinib在2012年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療氨甲喋呤不耐受或不響應(yīng)的中度至重度風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（商品名Xeljanz和Jakvinus），但是其商業(yè)表現(xiàn)非常不盡人意。不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有象當(dāng)年奢望的那樣成為修美樂(lè)的殺手，在2014年的銷售額也只有3億多美元。主要因?yàn)槠涓弊饔茫瑲W盟EMA甚至沒(méi)有批準(zhǔn)其在歐洲上市。FDA也給了Xeljanz黑框警告，提醒醫(yī)務(wù)人員Xeljanz有引起感染、導(dǎo)致淋巴或其它腫瘤甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。所以，Tofacitinib即使獲得拓展至銀屑病治療領(lǐng)域，距離成為象當(dāng)年認(rèn)為的那樣超級(jí)重磅產(chǎn)品也還遙遙無(wú)期。

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