盤點臨床開發(fā)階段的免疫哨卡抑制劑

2014年11月2日 | Filed under: 熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

免疫哨卡（Immune Checkpoint）是機體共刺激或抑制信號轉(zhuǎn)換的開關，控制T細胞應答的幅度和持續(xù)時間。常見的免疫哨卡有細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、和其配體PD-L1。免疫哨卡和配體的結(jié)合下調(diào)T細胞的活性，比如很多癌細胞表達大量免疫哨卡配體使之不受免疫T細胞攻擊，也是癌細胞逃逸機體免疫系統(tǒng)攻擊的主要機制。免疫哨卡抑制劑的成功開發(fā)重新“點燃”了現(xiàn)代制藥工業(yè)對癌癥免疫療法的熱情，是近代醫(yī)學研究的最大突破之一。雖然目前大部分免疫哨卡抑制劑的應答率還處于20%至30%的水平，但這些患者都是晚期癌癥患者，既往經(jīng)過多次化療或靶向治療且已經(jīng)不再表現(xiàn)應答。而且大部分患者對免疫哨卡抑制劑的應答持續(xù)更久，明顯延長患者的無進展生存期和總存活期。免疫療法儼然成為這些晚期癌癥患者最大的希望。

目前已經(jīng)獲得美國FDA批準上市的免疫哨卡抑制劑有百時美施貴寶的ipilimumab（商品名Yervoy）和默克的pembrolizumab（商品名：Keytruda）。施貴寶和小野制藥的nivolumab（商品名Opdivo）今年7月在日本獲得批準上市。這三個免疫哨卡抑制劑都獲批用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的晚期黑色素瘤。這些免疫哨卡抑制劑的上市改變了晚期黑色素瘤治療的現(xiàn)狀，根據(jù)一份含有共1861例患者的數(shù)據(jù)分析，采用ipilimumab治療的患者3年和7年的總生存率分別為22％和17％，甚至高于向美國FDA申報上市的總生存期數(shù)據(jù)（11%）。

百時美施貴寶的抗PD-1單抗nivolumab是第一個上市的PD-1抑制劑。在今年7月主要基于一個2期臨床數(shù)據(jù)獲得日本衛(wèi)生署的優(yōu)先評審資格并獲得批準上市。Nivolumab的一個3期臨床的早期結(jié)果顯示，既往經(jīng)過治療但表現(xiàn)耐藥的晚期黑色素瘤患者對nivolumab表現(xiàn)了32%的應答率，而且數(shù)據(jù)分析時依然有超過95%的患者保持治療。3至4級不良事件的發(fā)生率只有9%。今年9月，施貴寶向美國FDA遞交了生物制劑上市申請（BLA），治療之前接受過治療但仍有進展的晚期黑色素瘤患者。FDA已經(jīng)接受了申報并授予了nivolumab“突破性藥物”資質(zhì)，處方藥用戶收費法案（PDUFA）日期定于2015年3月30日。歐洲藥品管理局（EMA）也通過加速評審通道審批nivolumab治療晚期惡性黑色素瘤的上市申請。

雖然nivolumab作為晚期黑色素瘤的二線療法在美國市場稍微落后于默克的pembrolizumab，但作為非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）、腎細胞癌（RCC）和膠質(zhì)母細胞瘤的臨床開發(fā)卻處于領先地位，已經(jīng)完成或接近完成多個非小細胞肺癌的3期臨床實驗。施貴寶最近公布了nivolumab的一個有117例晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者參與的2期臨床結(jié)果（CheckMate-063實驗），這些試用者既往接受過至少2種系統(tǒng)治療（65%接受過3種或以上治療）但病情出現(xiàn)惡化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一年后有41%的患者依然生存，雖然這個實驗沒有對照組，但歷史相關數(shù)據(jù)在5%至18%之間。總生存期的中位數(shù)是8.2個月，大約是歷史數(shù)據(jù)的兩倍。這個積極結(jié)果令業(yè)界和投資者振奮，當天施貴寶股價飆升8%。施貴寶今年5月向FDA提交了nivolumab的滾動申報（Rolling Submission），作為三線療法治療鱗狀細胞NSCLC，預計于今年年底完成申報。今年9月EMA也接受了nivolumab作為3線非小細胞肺癌用藥的上市申請。雖然nivolumab未能率先在美上市，根據(jù)其在非小細胞肺癌和其它領域的優(yōu)勢，大部分分析家認為nivolumab會占有300億美元腫瘤免疫市場的較大份額，至2025年有望達到60億美元的銷售峰值。

率先登陸美國市場的PD-1抑制劑pembrolizumab給默克集團和其研發(fā)總監(jiān)Roger Perlmutter出盡了風頭。默克在2011年開始了一個非常規(guī)的，有多達一千余受試者參加的1期臨床實驗。2013年1月pembrolizumab獲得FDA“突破性藥物”稱號，2014年2月依托部分1期臨床實驗結(jié)果率先向美國FDA遞交了“滾動申報”，也是唯一一個通過1期臨床結(jié)果申報上市的“突破性藥物”。2014年9月4日，美國FDA通過加速批準通道批準了pembrolizumab（商品名：Keytruda）上市，比預定的PDUFA日期（10月28日）提前近兩個月。Keytruda從臨床開發(fā)伊始至上市僅花費了三年半的時間，因此成為第一個被美國FDA批準的PD-1抑制劑。Pembrolizumab獲批用于治療已經(jīng)接受過ipilimumab治療但仍有進展，或?qū)pilimumab和BRAF抑制劑雙重耐藥的，有BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤患者。Pembrolizumab的療效和nivolumab相近，應答率達24%，而且持續(xù)性良好，在結(jié)果分析時86%的患者依然表現(xiàn)應答。耐受性也和nivolumab相當，最常見的不良事件包括疲勞（7％）、貧血（5％）和呼吸困難（2％）。

和施貴寶一樣，默克也在積極拓展pembrolizumab用于治療其它固體腫瘤，包括非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞和尿路上皮膀胱癌等適應癥。在一個1b期臨床研究中，pembrolizumab治療既往采用含鉑類藥物化療后疾病惡化的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者表現(xiàn)21%的應答率，其中PD-L1表達陽性患者的應答率（23%）高于PD-L1表達陰性的患者。10月27日，美國FDA再次授予pembrolizumab突破性治療藥物資格，用于治療晚期非小細胞肺癌患者（NSCLC）。

作為美國首創(chuàng)的PD-1抑制劑，pembrolizumab商業(yè)上也占有許多優(yōu)勢。美國目前總共有1200名黑色素瘤患者適宜pembrolizumab治療。因為pembrolizumab獨此一家“別無分號”，這些患者的四分之三正在使用或準備使用pembrolizumab治療。按照每位患者1.25萬美元的收費，pembrolizumab單憑黑色素瘤一個適應癥將為默克帶來一億美元的營收。隨著Keytruda新適應癥的拓展，或者隨著時間的推移，還會有更多的黑色素瘤患者在使用其它藥物治療后出現(xiàn)惡化，進而符合這款藥物的適用范圍，pembrolizumab的銷售額還會迅速增長。

如下表所示除了nivolumab和pembrolizumab以外，其它處于臨床開發(fā)階段的PD-1抑制劑還有CureTech的Pidilizumab（CT-011），目前處于血液或固體腫瘤的2期臨床開發(fā)，以及阿斯利康的MEDI0680（AMP-514）目前處于不同固體腫瘤的早期臨床開發(fā)。

部分臨床開發(fā)階段的免疫哨卡抑制劑

通用名或代號（商品名）	開發(fā)藥廠	靶點	首個適應癥	研發(fā)階段	2020年預期銷售額（百萬美元）
Ipilimumab（Envoy）	百時美施貴寶	CTLA4	晚期黑色素瘤	上市	1000
Nivolumab（Opdivo）	百時美施貴寶	PD1	晚期黑色素瘤	日本上市、美國申報	3000
Pembrolizumab（Keytruda）	默克	PD1	晚期黑色素瘤	美國上市	2000
MEDI4736	阿斯利康	PDL1	非小細胞肺癌	3期臨床	100
MPDL3280A	羅氏/基因泰克	PDL1	尿路上皮膀胱癌或非小細胞肺癌	3期臨床	400
Tremelimumab	阿斯利康	CTLA4	間皮瘤	2期臨床
Pidilizumab（CT-011）	CureTech	PD1	血液或固體腫瘤	2期臨床
Lirilumab（BMS-986015）	百時美施貴寶	KIR	血液或固體腫瘤	2期臨床
Indoximod（NLG-9189）	NewLink Genetics	IDO1	Breast cancer	2期臨床
INCB024360	Incyte	IDO1	固體腫瘤	2期臨床
MEDI0680（AMP-514）	阿斯利康	PD1	固體腫瘤	1期臨床
MSB-0010718C	默克 KGaA	PDL1	固體腫瘤	1期臨床
PF-05082566	輝瑞	4-1BB（又稱CD137）	血液或固體腫瘤	1期臨床
MEDI6469	阿斯利康	OX40（又稱CD134）	固體腫瘤	1期臨床
BMS-986016	百時美施貴寶	LAG3	血液或固體腫瘤	1期臨床
NLG-919	NewLink Genetics	IDO1	固體腫瘤	1期臨床
Urelumab（BMS-663513）	百時美施貴寶	4-1BB（又稱CD137）	血液或固體腫瘤	1期臨床

【注】4-IBB：腫瘤壞死因子受體-9、CTLA4：細胞毒T淋巴細胞蛋白4、IDO1：吲哚胺2,3-雙加氧酶1、LAG3：淋巴細胞活化基因蛋白3、KIR：殺傷細胞免疫球蛋白樣受體、NSCLC：非小細胞肺癌、OX40：腫瘤壞死因子受體4、PD1：程序性細胞死亡蛋白1、PDL1：程序性細胞死亡配體1。

PD-L1是PD-1的配體，因此抗PD-L1的單克隆抗體是同等重要的免疫哨卡抑制劑。甚至還有證據(jù)表明抗PD-L1抑制劑的耐受性相比PD-1抑制劑可能會更好。目前處于領先地位的PD-L1抑制劑包括阿斯利康的MEDI4736和羅氏/基因泰克的MPDL3280A，都在3期臨床實驗階段，用于治療非小細胞肺癌。同時進行包括頭頸部鱗癌、尿路上皮膀胱癌等其它固體腫瘤的開發(fā)。早期臨床實驗證明，MPDL3280A對既往經(jīng)過多次化療但仍有進展患者的應答率和PD-1抑制劑相仿，大約23%。對中度或高度表達PD-L1受體的患者應答率高達46%，同時和PD-1抑制劑一樣，15% PD-L1表達陰性的患者也呈現(xiàn)應答。2014年5月，MPDL3280A獲得FDA“突破性藥物”資格，用于治療膀胱癌。在一個1期臨床研究中，MPDL3280A治療PD-L1陽性的尿路上皮膀胱癌患者表現(xiàn)43%的應答。MEDI4736也處于3期臨床開發(fā)，用于治療局部轉(zhuǎn)移、不可手術的非小細胞肺癌。而且早期臨床的結(jié)果比較積極。

靶向其它多個免疫哨卡的抑制劑也處于早期臨床實驗中，其中包括淋巴細胞活化基因蛋白3（LAG3）、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）、吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）、腫瘤壞死因子受體-9（4-IBB）、和腫瘤壞死因子受體4（OX40）等新型分子靶點。10月21日，基因泰克同意支付NewLink高達1.5億美元的頭款，以及總共超過10億美元的里程碑付款和銷售分紅，收購了NewLink旗下的的吲哚胺2,3雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）通路抑制劑NLG919。

和各類抗癌藥物的組合用藥也是免疫哨卡抑制劑開發(fā)的另一個重心，其中包括免疫哨卡抑制劑之間的聯(lián)合用藥，比如抗CTLA4和PD-1單抗，或者免疫哨卡抑制劑和其它比如抗腫瘤血管生成、疫苗或其它靶向療法等。走在最前面的當屬ipilimumab和nivolumab的組合用藥，目前處于3期臨床實驗。但早期治療黑色素瘤和RCC的實驗結(jié)果并不是很理想，雖然聯(lián)合用藥組的療效明顯提高，但3或4級不良事件的發(fā)生率也有明顯放大，從個位數(shù)百分比提高到63%。無論如何，制藥工業(yè)對免疫哨卡抑制劑的商業(yè)前景充滿了希望，一些市場公司預測至2025年市場總額可以達到350億美元。在2014年之前唯一上市的免疫哨卡抑制劑是ipilimumab，2013年全球銷售額9.6億美元。隨著其它免疫哨卡抑制劑的上市，ipilimumab受到強烈打壓因此銷售額預計不會有大的增長，至2020年將持續(xù)保持在目前同等水平。免疫哨卡抑制劑市場的增長將主要來自nivolumab和pembrolizumab，至2020年銷售額預計分別達到30和20億美元。PD-L1抑制劑MPDL3280A和MEDI4736屆時也會上市，但銷售額還將處于較低水平，預計分別在4億和1億美元左右。至2020年免疫哨卡抑制劑市場總額將會達到70億美元。

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