抗癌藥的上市標(biāo)準(zhǔn)：反對(duì)方觀點(diǎn)

2014年11月5日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：上周我們分析了John Fauber和Elbert Chu在《Sentinel and MedPage Today》雜志發(fā)表的一篇分析過(guò)去10年FDA批準(zhǔn)上市抗癌藥的文章，他們發(fā)現(xiàn)在56個(gè)上市新藥中有74%的藥物沒(méi)有證據(jù)顯示能延長(zhǎng)患者壽命，也不能改善患者生活質(zhì)量。我們的分析被換了更加震撼的標(biāo)題在國(guó)內(nèi)幾個(gè)網(wǎng)站轉(zhuǎn)載。同時(shí)美國(guó)著名腫瘤學(xué)家，Centre for Medicine in the Public Interest的發(fā)起者，Robert Goldberg博士也在Drugwonks網(wǎng)站上撰文反駁Fauber和Chu的觀點(diǎn)，并說(shuō)他從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這樣誤導(dǎo)、欺騙、和完全錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。今天咱們分析一下到底誰(shuí)說(shuō)的有理。

【藥源解析】:Goldberg并沒(méi)有反駁56個(gè)上市新藥中有74%的藥物沒(méi)有證據(jù)顯示能延長(zhǎng)患者壽命，也不能改善患者生活質(zhì)量，而是攻擊了原文的幾個(gè)具體觀點(diǎn)。他認(rèn)為應(yīng)答率（RR）和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)作為審批終點(diǎn)加快了癌癥藥物上市，從而挽救了患者生命。并舉Gleevac為例說(shuō)當(dāng)年FDA要求的三期臨床耽誤了三年上市時(shí)間，因此多死了很多病人。還說(shuō)其它疾病如心臟病、艾滋病、丙肝藥物也用化驗(yàn)單的改善為根據(jù)上市，所以癌癥藥物也可以。

他的這些觀點(diǎn)我看是站不住腳的。三期臨床的成功率是50%左右，但問(wèn)題是沒(méi)人知道哪50%是安全有效的，這正是三期臨床的目的。如果所有藥物都可以通過(guò)二期臨床上市，必然有一半藥物因此節(jié)約了時(shí)間，所以很多病人的生命因此得救。但代價(jià)是另一半或者無(wú)效或者有害，因此會(huì)有很多病人被耽誤治療或會(huì)藥物傷害。經(jīng)過(guò)三期驗(yàn)證的上市藥物還有不少被撤市的呢，如果越過(guò)三期只會(huì)有更多病人受害。其它疾病也漸漸要求outcome作為上市標(biāo)準(zhǔn)，而不僅僅是化驗(yàn)單的改善。另外化驗(yàn)單指標(biāo)的可靠性也不同，不能一視同仁。

Goldberg指責(zé)原文作者暗指癌癥藥物臨床實(shí)驗(yàn)抄近道。他說(shuō)抗癌藥比很多其它藥物臨床時(shí)間更長(zhǎng)，而且只有7%的成功率，所以并沒(méi)有抄近道。這個(gè)觀點(diǎn)有點(diǎn)匪夷所思。這些事實(shí)不光和抄沒(méi)抄近道有關(guān)，還和癌癥本身的難度有關(guān)。阿爾茨海默只有0.4%的成功率，難道這類藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)度謹(jǐn)慎了？

Goldberg也反駁原文作者倡議的更多隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），說(shuō)RCT經(jīng)常在癌癥不適用。并舉PLX4032（Vemurafenib）為例。這個(gè)藥在BRAF變異患者有81%應(yīng)答率，在三期臨床用只有15%應(yīng)答率的dacarbazine做對(duì)照不人道。這個(gè)觀點(diǎn)同樣值得商榷。如果應(yīng)答率真能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)生存時(shí)間那么FDA早就接受這個(gè)療效指標(biāo)了。問(wèn)題是有時(shí)高應(yīng)答率并未轉(zhuǎn)換成更長(zhǎng)生存時(shí)間，而有些應(yīng)答率很低的藥物卻有延長(zhǎng)生存期的療效。Dacarbazine作為標(biāo)準(zhǔn)療法當(dāng)作對(duì)照并不違背人道原則

作為制藥工業(yè)的一員我希望專家們能公正地為制藥工業(yè)辯護(hù)，而不是強(qiáng)詞奪理。我認(rèn)為現(xiàn)在FDA在抗癌藥審批風(fēng)險(xiǎn)和速度的平衡上是基本正確的。如果Avastin治療三陰性乳腺癌之類的事件從未發(fā)生過(guò)那RR和PFS作為上市標(biāo)準(zhǔn)可能還可以接受。但既然這些代替指標(biāo)不總能預(yù)測(cè)生存，患者和支付部門(mén)要求OS數(shù)據(jù)實(shí)在無(wú)可厚非，尤其是你想賣(mài)這么高的價(jià)錢(qián)。

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