馬失前蹄：昔日生物科技明星DENDREON申請(qǐng)破產(chǎn)保護(hù)

2014年11月12日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】一度是生物科技明星企業(yè)的DENDREON CORP（DNDN）這個(gè)星期一根據(jù)美國(guó)破產(chǎn)法第11章申請(qǐng)破產(chǎn)保護(hù)。Dendreon公司現(xiàn)有資產(chǎn)評(píng)估3.64億美元，債務(wù)卻高達(dá)6.64億美元。公司已與部分債券持有人就財(cái)務(wù)重組協(xié)議達(dá)成一致。今天收盤時(shí)公司股價(jià)跌至每股15美分，本周跌幅超過500%。

【藥源解析】Dendreon Corp由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、免疫學(xué)家Edgar Engleman和Samuel Strober在1992年共同創(chuàng)立，公司開始設(shè)在加州Mountain View（這時(shí)公司名稱為Activated Cell Therapy），幾年后遷至西雅圖并改名Dendreon Corp。Dendreon目前唯一的產(chǎn)品是前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（商品名：Provenge），2010年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性的，激素難治性前列腺癌（HRPC）。

和麻疹、人乳頭瘤病毒等其它疫苗不同，Provenge是一種治療型疫苗，更確切地說是一種以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫療法。Provenge整個(gè)療法分為三個(gè)步驟：首先抽取患者的外周血，并提取樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞；而后和PAP/GM-CSF培養(yǎng)36-44小時(shí)。在這個(gè)過程中樹突狀細(xì)胞吞噬前列腺癌高度表達(dá)的抗原PAP（prostatic acid phosphatase）并分化成熟。而后再把這個(gè)處理過的含有樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的白細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)。這些經(jīng)過激活的T細(xì)胞能識(shí)別并殺死表達(dá)PAP抗原的前列腺癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。在一個(gè)超過三百試用者參與的3期臨床實(shí)驗(yàn)中，Provenge聯(lián)合化療比單獨(dú)化療對(duì)照組的總生存期延長(zhǎng)了四個(gè)月。

癌癥免疫療法和傳統(tǒng)的化療（細(xì)胞毒素）和靶向藥物的作用機(jī)制完全不同，通過激活機(jī)體的免疫機(jī)制殺死癌細(xì)胞。癌癥免疫療法無論在技術(shù)還是療效上都是顛覆性的突破。藥源之前也詳細(xì)闡述過，免疫療法在嚴(yán)重缺乏優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的今天高歌猛進(jìn)，投資者和藥廠都對(duì)這個(gè)技術(shù)充滿信心。那么Dendreon作為細(xì)胞免疫療法的代表廠家為什么能在這個(gè)大好環(huán)境下馬失前蹄，如此悲催呢？

首先，以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫療法雖然風(fēng)光無限，但距離一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療法還遠(yuǎn)沒有完美，如何完善每一個(gè)步驟和技術(shù)細(xì)節(jié)、搞清楚在哪些人群、哪個(gè)適應(yīng)癥適用這個(gè)技術(shù)還需要很多投入和實(shí)驗(yàn)，今年Juno的免疫細(xì)胞療法臨床實(shí)驗(yàn)就因病人死亡而一度中止。當(dāng)然因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)的患者大多經(jīng)過多種藥物治療，加上并發(fā)癥和聯(lián)合用藥的影響，很難確定患者死因，無論如何，細(xì)胞免疫療法還有很多工作要做。在一定程度上說，Dendreon的Provenge好比第一代的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），雖然概念上是成熟的，但技術(shù)上還需要長(zhǎng)期的摸索。Provenge不幸身先士卒。

第二、早在2007年FDA專家小組就以14票贊成2票反對(duì)的結(jié)果推薦Provenge上市，但FDA沒有采納專家的建議，要求Dendreon完成一項(xiàng)針對(duì)500名病人的更大臨床試驗(yàn)，并以總體存活率作為實(shí)驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)。致使Provenge延遲了3年才上市，使Dendreon大傷元?dú)狻?/p>

第三、早期一些分析師預(yù)測(cè)Provenge的銷售峰值將高達(dá)43億美金，而且Provenge不負(fù)眾望，上市4個(gè)月的銷售額就過億美金。但后來銷售后繼無力，又受到來自Xtandi和Zytiga的競(jìng)爭(zhēng)每況日下。

第四、Provenge療程復(fù)雜，價(jià)格昂貴（2014年治療成本10萬美元），而且僅延長(zhǎng)患者4個(gè)月生命。質(zhì)疑支付部門為療效不高但動(dòng)輒10萬美元一年的高藥價(jià)買單的呼聲越來越高。

第五、Dendreon2010年9月與擅長(zhǎng)疫苗銷售的GSK簽訂合作協(xié)議，合作的截止期限是2015年12月31日。因此2010年的銷售額相當(dāng)喜人，僅當(dāng)年上半年銷售總額為4.8億美元。Dendreon隨后做出了一個(gè)不可思議的決定，在2011年推翻了此前與GSK簽訂的銷售協(xié)議，并賠付后者四百萬美金的違約金。當(dāng)年公司年銷售額減半，僅2.14億美金。2012和2013年的銷售額分別為3.25以美元和2.87億美元。

雖然2013年9月Provenge獲得歐盟批準(zhǔn)，但董事長(zhǎng)Mitchell Gold退休、銷售總監(jiān)Richard B. Brewer去世、新任CEO John Johnson辭職，公司因此無回天之力。

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