美國心臟協(xié)會（AHA）年會在芝加哥召開，萬眾矚目IMPROVE-IT

2014年11月16日 | Filed under: 心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

一年一度的美國心臟協(xié)會（AHA）年會日前在芝加哥召開。這個會議盡管非常龐大，也會有很多重要信息公布，但今年AHA的核心是IMPROVE-IT。就跟今年世界杯一樣，雖然有很多激動人心的比賽，但大家主要關心梅西是否能拿冠軍。遺憾的是也和今年世界杯中梅西拿個金球但沒有金杯的命運相似，我認為IMPROVE-IT的結果頂多是能為默克強詞奪理提供一些摸棱兩可的數(shù)據(jù)，不可能再現(xiàn)當年他汀藥物的輝煌。

首先介紹一下大背景。最早懷疑膽固醇可能是心血管疾病的風險因素來自一個叫Framingham的實驗。這個實驗從1948年開始，觀察麻州一個叫Framingham的小鎮(zhèn)居民的心血管發(fā)病和血液指標的關系。經(jīng)過40年的觀察發(fā)現(xiàn)總膽固醇和心血管事件有很大關聯(lián)，但這個關聯(lián)并不是很清楚。首先女性的心臟病和膽固醇水平無關（但他汀對女性卻有效），其次膽固醇和飲食中膽固醇含量無關，最后這個膽固醇是總膽固醇，即LDL和HDL的總和，而不是現(xiàn)在關注的LDL。早期的降低膽固醇手段主要是通過飲食。70年代一個叫做Heart-Diet Pilot的實驗發(fā)現(xiàn)富含多不飽和脂肪酸飲食可以降低10%總膽固醇。80年代一個歷史上最大的生活方式臨床實驗，MR-FIT，發(fā)現(xiàn)通過嚴格飲食（大幅度減少膽固醇攝入），高強度宣傳戒煙，嚴格控制血壓并沒有比一般控制人群更有效地降低膽固醇和心血管死亡。這些早期的研究表明通過生活方式降低膽固醇效果非常有限。后來陸續(xù)有了一些藥物，但降低膽固醇效果一般，副作用很大，幾乎沒有心血管保護作用。

他汀的出現(xiàn)徹底改變了這個狀況。他汀不僅比飲食和老藥更有效地降低總膽固醇，還可以選擇性降低LDL。更為重要的是他汀藥物可以降低心血管事件。他汀藥物的成功使多數(shù)人堅信降低LDL可以降低心血管事件。對于他汀不能很好控制或對他汀不耐受的病人尋找其它機理藥物就成了一個重要的研究方向。Zetia就是在這個背景下發(fā)現(xiàn)的。有趣的是當時先靈保雅的科學家是想通過抑制乙酰輔酶A膽固醇轉移酶達到降低膽固醇的目的，后來發(fā)現(xiàn)抑制這個酶和體內(nèi)降低膽固醇無關，即新藥研發(fā)常遇到的PK/PD分離。多數(shù)情況下大家會認為這是off-target療效，項目就該停了。但先靈的科學家這次選擇相信了PD部分，最終找到Zetia。數(shù)年后才弄清Zetia是通過抑制小腸膽固醇吸收而起作用。2002年，F(xiàn)DA根據(jù)Zetia的降LDL作用批準了Zetia（和他汀聯(lián)用可以再降低~20%的LDL）。但Zetia并沒有數(shù)據(jù)顯示能降低心血管事件，這個IMPROVE-IT就是為了研究Zetia的這個療效。

2008年Zetia和辛伐他汀的復方Vytorin在一個叫ENHANCE的實驗中未能比辛伐他汀更有效地降低動脈血管內(nèi)膜厚度，令投資者倒吸口冷氣。IMPROVE-IT從2005年開始招募病人，共有18000人參與。預期辛伐他汀組的LDL應該在70mg/dL，加入Vytorin后應該在55mg/dL。如果療效顯著應該提前終止，一直到今天說明療效不會太好。現(xiàn)在默克已經(jīng)看到數(shù)據(jù)，并在上周發(fā)表聲明說IMPROVE-IT結果不會對Vytorin造成損害，但這些公關都是職業(yè)語言學家，具體是怎么解釋還得下周才能清楚（比如默克可以說Vytorin專利馬上要過期所以陰性結果也不會損害Vytorin。當然這是我的小人之心，默克不會這么無恥）。

上周新英格蘭醫(yī)學雜志發(fā)表一篇文章發(fā)現(xiàn)NPC1L1（Zetia的靶點）失活變異者心血管病發(fā)病率低，但這是終生抑制NPC1L1的結果，和IMPROVE-IT那些60歲以后才開始抑制的人有本質(zhì)不同。膽固醇的生物合成有32步，這對生物體來說是個巨大的投資，所以一點不奇怪膽固醇有非常重要的功能，并不是越低越好。IMPROVE-IT的結果對Vytorin可能已經(jīng)沒有太大影響，但對其它降LDL藥物，尤其是PCSK9抑制劑將有深遠的影響，這些事情我們下周再說。

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