十年磨一劍：Vytorin忍辱負重12年終顯英雄本色

2014年11月18日 | Filed under: 要聞點評,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：萬眾矚目的IMPROVE-IT實驗結果今天終于在美國心臟協(xié)會（AHA）年會上公布。使用Vytorin（Zetia和辛伐他汀的復方）七年比單獨使用辛伐他汀降低2個百分點的心肌梗塞和中風事件（32.7%對34.7%），即7年心血管事件相對風險降低6.4%。加入Zetia幾乎沒有增加任何副作用。這證明很多專家的預測，包括美中藥源是錯誤的。但至少我們很高興我們預測錯了。這和預測中國隊不能出線但最后出線是一個心情。預測這樣大實驗的結果和預測世界杯的難度也的確有一比。

【藥源解析】: 多數(shù)專家預測這個實驗不大會達到一級終點，原因很多。昨天我們提及幾個。比如膽固醇作為心臟病風險的根基研究，F(xiàn)ramingham實驗做出結論時還是使用總膽固醇，女性的膽固醇-心血管關聯(lián)也不明顯。在IMPROVE-IT之前沒有任何非他汀藥物能顯示降低心血管事件療效，包括fibrate和煙酸的現(xiàn)代嚴格臨床實驗均為陰性。2008年ENHANCE實驗發(fā)現(xiàn)vytorin并不能比辛伐他汀更好減少血管內膜厚度。后來默克也多次改動IMPROVE-IT實驗，令投資者頗為不安。這樣大的實驗一般都在主要會議公布的同時也在主要雜志發(fā)表，但這次默克沒有同時發(fā)表IMPROVE-IT，令人懷疑是否數(shù)據有缺陷。甚至LDL是不是越低越好業(yè)界也存在疑問。但今天IMPROVE-IT的結果表明“you can never be too rich or have too low LDL”（實驗主持人Eugene Braunwald今天如是說）。

實驗開始時預測辛伐他汀組的LDL應該在70mg/dL，加入Vytorin后應該在55mg/dL，如果Zetia和他汀的功能一樣，相對風險應該降低8%，這和最后實驗結果發(fā)現(xiàn)的69.9mg/dL、53.2mg/dL、6.4%相當接近。雖然這個6.4%風險達到統(tǒng)計學顯著，但這也說明Vytorin療效相當一般，50個病人使用7年（按現(xiàn)在Vytorin的價格就要花88萬美元）才能避免一例心肌梗塞或中風事件。并且Vytorin并沒有降低死亡率，只是減少了心肌梗塞或中風事件（如圖）。

但是這依然是制藥史上一個重要事件。從臨床角度講病人又多了一個降低心血管風險的藥物，對于對他汀不耐受或他汀無法達到LDL目標的病人，加入Zetia成為一個可靠的選擇。更為重要的是這個實驗基本證明了LDL是心臟病一個獨立風險因素，也似乎表明在相當大范圍內LDL越低越好，這使降LDL更有效的藥物如PCSK9抑制劑成為大幅度降低心血管疾病風險新藥的可能性大大增加，也令CETP抑制劑這樣投資者幾乎不報什么希望的產品再現(xiàn)生機。幾乎可以肯定FDA不會等outcome結果就會批準PCSK9抑制劑，支付部門也不會以缺乏outcome數(shù)據為由拒絕為PCSK9抑制劑買單。從新藥發(fā)現(xiàn)的角度看，這個實驗證明生物體系并非無限復雜。對于心血管這樣復雜的疾病僅僅通過降低一個單一血液指標就可以得到有效控制，這對現(xiàn)在恐慌彷徨的制藥工業(yè)是一劑強心針。我們可能還不能理性設計藥物，但我們的工作也不是完全不著邊際。僅這一點整個制藥工業(yè)就集體應該慶祝IMPROVE-IT的成功，至于88萬避免一次中風是否值得那得由患者決定。

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