從2014年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì)舊聞，看未來(lái)全口服抗丙肝市場(chǎng)風(fēng)云變幻

2014年11月24日 | Filed under: 感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）于1950年在美國(guó)伊利諾伊州成立，已經(jīng)成為世界最重要的肝病研究和學(xué)術(shù)交流的團(tuán)體之一。AASLD制定并及時(shí)更新肝病相關(guān)的治療指南，其中包括慢性乙肝防治指南、慢性丙肝防治指南、肝臟腫瘤治療指南、急性肝衰竭治療指南、門脈高壓處理技巧、成年肝硬化腹水指導(dǎo)意見(jiàn)、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）治療指南、自身免疫性肝炎治療指南、非酒精性肝病治療指南、肝損傷實(shí)驗(yàn)室篩查指南、診斷和監(jiān)測(cè)指導(dǎo)意見(jiàn)、原發(fā)性膽汁性肝硬化的管理等。這些“指南”為不同肝病的治療和診斷提供了科學(xué)依據(jù)。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）每年在11月份左右舉行年會(huì)，已經(jīng)成為藥廠和研究機(jī)構(gòu)首次公布肝病研究的重大臨床數(shù)據(jù)和突破的首選場(chǎng)所。2014年年會(huì)即第65屆AASLD年會(huì)于11月7-11日在波士頓召開(kāi)。本次年會(huì)有來(lái)自49個(gè)國(guó)家的共計(jì)2950篇論文摘要。抗丙肝研究大鱷吉利德、艾伯維、施貴寶、默克、和楊森制藥等均閃亮登場(chǎng)，公布各自公司的最新臨床結(jié)果。全口服抗丙肝方案的臨床數(shù)據(jù)又是本次會(huì)議的最大亮點(diǎn)。同時(shí)，這些臨床結(jié)果也是將來(lái)抗丙肝研究的風(fēng)向標(biāo)。

全球的抗丙肝研究最近幾年以前所未有的速度發(fā)展。在2011年之前，最有效的丙肝抗病毒治療方案公認(rèn)是聚乙二醇干擾素）PEG-IFNα）聯(lián)合利巴韋林，當(dāng)時(shí)也是歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）慢性丙肝治療的標(biāo)準(zhǔn)方案（SOC）。采用這個(gè)治療方案，基因1型患者的持久病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）大約為40-50%，之前經(jīng)過(guò)治療患者的應(yīng)答率更低。SVR24定義為已停止治療后的24周時(shí)，血清中檢測(cè)不到丙肝病毒的RNA。2011年5月，兩種NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑博賽匹韋（Victrelis）和特拉匹韋（Incivek）的上市改變了丙肝治療的現(xiàn)狀，雖然這兩個(gè)抗丙肝藥物每天需口服3次，并且還要和聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用，但可以把持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率提高到80%，療程也有望縮短一半（見(jiàn)表1）。

表1、美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的丙肝治療方案
（SVR基于之前未經(jīng)治療的基因1型患者，且無(wú)纖維化或其它并發(fā)癥）

治療方案	藥廠	作用機(jī)制	療程	持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR₁₂）	治療費(fèi)用（萬(wàn)美元）
PEG-IFNα/利巴韋林	羅氏		48周	40-50%	3
Incivek/PEG-IFNα/利巴韋林	Vertex	NS3/4A	24-48周	75-80%	8.6-10.6
Victrelis/PEG-IFNα/利巴韋林	默克	NS3/4A	24-48周	70-75%	6.5-9.6
Sovaldi/PEG-IFNα/利巴韋林	吉利德科學(xué)	NS5B	12周	90%	8.4
Olysio/PEG-IFNα/利巴韋林	強(qiáng)生	NS3/4A	24-48周	80%	6.6-10.6
Harvoni	吉利德科學(xué)	NS5B/NS5A	8-12周	94-99%	6.3-9.45
Sovaldi/Olysio	吉利德/強(qiáng)生	NS5B/NS3/4A	12周	93%	15

特拉匹韋（Incivek）的上市使抗丙肝市場(chǎng)耳目一新。商業(yè)上也非常成功，上市當(dāng)年的第四季度銷售額即達(dá)到4.5億美元，第一年成為超過(guò)10億美元的重磅藥物，是史上銷售最快的新藥。而且特拉匹韋是首創(chuàng)藥物，在2011、2012年幾乎完勝默克的同類產(chǎn)品博賽匹韋（Victrelis）。隨后抗丙肝研究進(jìn)展神速，吉利德科學(xué)、艾伯維（AbbVie）等公司的全口服方案在中晚期臨床實(shí)驗(yàn)中顯示巨大潛力，這些新的抗丙肝方案不僅不需添加干擾素和利巴韋林。前者需要注射給藥后者引起嚴(yán)重的感冒狀副反應(yīng)，而且治愈率更高，療程也縮短至12周。因?yàn)檫@些新型丙肝藥物預(yù)計(jì)在2013年底上市，而丙肝又不屬于急癥，除非緊急情況醫(yī)生會(huì)讓病人等新型全口服藥物上市后再開(kāi)始治療。正因?yàn)榇耍乩ロf的銷售從2012年起迅速下滑，2013年的第三季度僅銷售8000萬(wàn)美元。最終不得不在2013年底以1.52億美元的廉價(jià)賤賣給其銷售伙伴楊森，成為史上最曇花一現(xiàn)的重磅藥物。

2013年12月6日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了吉利德科學(xué)的核苷酸類NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir（商品名：Sovaldi）上市，與利巴韋林聯(lián)用治療基因2型的丙肝患者且取得超過(guò)90%的持久病毒學(xué)應(yīng)答。至此首款全口服丙肝藥物面世。但是sofosbuvir作為全口服藥物還要和利巴韋林聯(lián)合使用，而且治療占病人比例更多的基因1型患者（在美國(guó)占75%）還需要同時(shí)注射聚乙二醇干擾素。無(wú)論如何，Sovaldi的上市把丙肝治療又向前推進(jìn)了一個(gè)大臺(tái)階。

2014年10月10日，吉利德的二聯(lián)復(fù)方Harvoni的上市才真正代表全口服抗丙肝藥物已經(jīng)成為丙肝治療的金標(biāo)準(zhǔn)。Harvoni是固定劑量的sofosbuvir和蛋白酶NS5A抑制劑ledipasvir的復(fù)方組合。Harvoni是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療基因1型丙肝感染，且不需要聯(lián)合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案。而且既Harvoni可以單藥使用，也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯(lián)合使用。在3個(gè)共超過(guò)1500名試用者的3期臨床實(shí)驗(yàn)中治療基因1型患者，無(wú)論是否有肝硬化，用藥12周都達(dá)到94-99%的持續(xù)病毒性應(yīng)答（SVR12）。其中對(duì)之前未經(jīng)治療的患者治療8周就取得94%持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。因?yàn)镠arvoni二聯(lián)方案不含干擾素或利巴韋林，耐受性也有長(zhǎng)足的提高，最常見(jiàn)不良事件包括疲勞和頭痛。而且Harvoni一天一次口服一粒，雖然12周或8周療程的Harvoni收費(fèi)較高分別為94500和63000美元，如果考慮了增加的治愈率和降低的副作用這些附加值，這個(gè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不僅是合理的，甚至和其它治療方案相比也有明顯優(yōu)勢(shì)（見(jiàn)表1）。至此Harvoni已經(jīng)成為抗丙肝方案的金標(biāo)準(zhǔn)，短期內(nèi)必定紅極一時(shí)。

無(wú)可否認(rèn)，Harvoni幾乎是完美的抗丙肝藥物。Harvoni不僅是第一個(gè)真正意義上的全口服丙肝治療方案，而且一天一片，較輕患者8周即可治愈。但其它多個(gè)后來(lái)者的數(shù)據(jù)也不遜色。其中預(yù)計(jì)今年年底上市的艾伯維的全口服抗丙肝三聯(lián)復(fù)方（Ombitasvir/ritonavir/dasabuvir）在幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中平均持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率更高。雖然每次要服用三片且其中一種要每日兩次，但治愈率和Harvoni相比更高，只要價(jià)格合適也能贏得部分市場(chǎng)份額。默克、施貴寶和楊森的一些早期結(jié)果也同樣令人耳目一新。這些全口服治療方案的SVR12應(yīng)答率基本都在95%以上。藥源之前已經(jīng)詳細(xì)比較過(guò)這幾種治療方案的臨床結(jié)果。

那么未來(lái)抗丙肝市場(chǎng)將會(huì)是怎么一個(gè)情況呢？首先，Harvoni的橫空出世為丙肝治療劃定了一個(gè)新的標(biāo)桿：尤其針對(duì)常見(jiàn)基因類型的普通患者，全口服、給藥12周超過(guò)90%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）已經(jīng)變成搶占部分丙肝市場(chǎng)的必要條件。其次，和Harvoni相比的相對(duì)優(yōu)勢(shì)，比如更短的治療時(shí)間、在難治患者亞群更高的治愈率、更少的復(fù)發(fā)率，以及適合所有基因亞型的簡(jiǎn)單治療方案等，這些無(wú)疑都為占有更多的市場(chǎng)份額提供額外的附加值。而且這些努力都能從這次的AASLD年會(huì)的報(bào)告體現(xiàn)出來(lái)。美中藥源把在這次年會(huì)上報(bào)道的全口服抗丙肝方案列表供讀者參考（表2）。

表2、第65屆AASLD年會(huì)報(bào)告的部分丙肝治療方案比較表

藥廠	抗丙肝方案	臨床實(shí)驗(yàn)	患者數(shù)和基因類型	治療時(shí)間	持續(xù)病毒性應(yīng)答率（SVR）（樣本數(shù)）	常見(jiàn)不良事件
百時(shí)美施貴寶	Daclatasvir（60毫克）+ sofosbuvir（400毫克）	3期臨床（ALLY-3）	基因3型	12周	SVR12：90%（之前未接受治療）；SVR12：86%（之前接受治療）	最常見(jiàn)副反應(yīng)（≥5％）包括頭痛（19.7％）、乏力（19.1％）、惡心（11.8％）、腹瀉（8.6％）、失眠（5.9％）以及腹痛和關(guān)節(jié)痛（均為5.3％）
默克	Grazoprevir（100毫克）+ elbasvir（50毫克）+sofosbuvir（400毫克）	2期臨床（C-SWIFT實(shí)驗(yàn)）	102例之前未接受治療的基因1型患者	4、6、或8周	4周（非肝硬化）SVR_4/8：38.7（12/31），6周（非肝硬化）SVR_4/8：87%（26/30），8周（肝硬化）SVR_4/8：94.7%（18/19）	常見(jiàn)不良事件包括頭痛（4％）、疲勞（2％）和惡心（2％）
	Grazoprevir（100毫克）+elbasvir（50毫克）	2期臨床實(shí)驗(yàn)（C-WORTHy 實(shí)驗(yàn)）	253例無(wú)論之前是否接受過(guò)治療的基因1型	12、18周	12周SVR₁₂：>90%，18周加利巴韋林SVR₁₂：100%	頭痛、乏力、虛弱
	Grazoprevir（100毫克）+elbasvir（50毫克）	2期臨床實(shí)驗(yàn)（C-WORTHy 實(shí)驗(yàn)）	基因1型同時(shí)感染HIV	12周	SVR₁₂：87%90%，加利巴韋林SVR₁₂：97%	頭痛、乏力、虛弱
艾伯維	Ombitasvir（ABT-450）+ ritonavir+ dasabuvir（舔或不舔加利巴韋林）	國(guó)際多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽 2/3期臨床（TURQUOISE-I）	基因1型同時(shí)感染HIV	12周或24周	SVR₁₂：93.5%（29/32）或90.6%（29/32）	疲勞（47.6％）、失眠（19％）、惡心（17.5％）和頭痛（15.9％）
艾伯維	Ombitasvir（ABT-450）+ ritonavir+ dasabuvir（舔或不舔加利巴韋林）	2期臨床（CORAL-I）	基因1型復(fù)發(fā)但無(wú)無(wú)肝硬化、肝移植后未經(jīng)治療	12周或24周	SVR₁₂：97.1%（33/34）或97.1%(33/34)	疲勞（50％）、頭痛（44.1％）、咳嗽（32.4％）、貧血（29.4％）、腹瀉（26.5％）、失眠（26.5）、乏力（23.5％）、惡心（23.5％）、肌肉痙攣（20.6％）、皮疹（20.6％）
吉利德科學(xué)	Harvoni（(90毫克ledipasvir + 400毫克sofosbuvir)	2/3期臨床	>500例基因1型代償期肝硬化患者	12周或24周單獨(dú)或添加加利巴韋林	SVR₁₂：96%	常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心和貧血，很少發(fā)現(xiàn)3/4級(jí)血液異常
	Harvoni（(90毫克ledipasvir + 400毫克sofosbuvir)	開(kāi)放標(biāo)簽的2期臨床（Study GS-US-337-0123）第1亞組	108例基因1型和4型代償期肝硬化或肝移植復(fù)發(fā)患者	12周或24周加加利巴韋林	12周治療組SVR₁₂：87%（45/52） 24周治療組SVR₁₂：89%（42/47）	常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心和貧血，很少發(fā)現(xiàn)3/4級(jí)血液異常
	Harvoni（(90毫克ledipasvir + 400毫克sofosbuvir)	開(kāi)放標(biāo)簽的2期臨床（Study GS-US-337-0123）第2亞組	223例基因1型和4型肝移植復(fù)發(fā)	12周或24周加加利巴韋林	12周SVR₁₂：96%（53/55）（無(wú)肝硬化）；24周SVR₁₂：98%（55/56）（無(wú)肝硬化）；12/24周SVR₁₂：81%（25/31和17/21）（代償期肝硬化）	常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心和貧血，很少發(fā)現(xiàn)3/4級(jí)血液異常
	Harvoni（(90毫克ledipasvir+400毫克sofosbuvir)	開(kāi)放標(biāo)簽的2期臨床（Study GS-US-337-0121）	155例基因1型之前接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法（干擾素/利巴韋林/蛋白酶抑制劑）治療的代償期肝硬化	12周添加加利巴韋林或24周單獨(dú)使用	12周SVR₁₂：96%（74/77）；24周SVR₁₂：97%（75/77）	常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心和貧血，很少發(fā)現(xiàn)3/4級(jí)血液異常
	Sofosbuvir + GS-5816（NS5A抑制劑）	基因 1型（有或沒(méi)有肝硬化），基因3型肝硬化患者		8周添加利巴韋林或12周不加利巴韋林	基因1型亞組SVR₁₂：100%；基因3型亞組SVR₁₂：88%

如果說(shuō)大多數(shù)藥廠在縮短丙肝治療時(shí)間方面都做過(guò)不同程度的努力的話，默克在這個(gè)研究領(lǐng)域更引人注目。其NS3/4A蛋白酶抑制劑grazoprevir、NS5A抑制劑elbasvir和吉利德Sovaldi的三聯(lián)復(fù)方曾一度被認(rèn)為能把基因1型患者的療程縮短至4周，而且還不明顯損害SVR12治愈率和復(fù)發(fā)率。這個(gè)三聯(lián)方案的一個(gè)中期驗(yàn)證性結(jié)果（C-SWIFT實(shí)驗(yàn)）自然就成為本次會(huì)議最受關(guān)注的報(bào)道。

C-SWIFT實(shí)驗(yàn)招募了102例之前未接受過(guò)治療的基因1型患者，其中沒(méi)有肝硬化的患者每日一次配給固定劑量的grazoprevir（100毫克）/elbasvir（50毫克）和Sovaldi（400毫克），治療8、6或4周。含有肝硬化的治療組治療8、8、和6周。一級(jí)終點(diǎn)是治療結(jié)束后12周的持續(xù)病毒性應(yīng)答（SVR12）。到數(shù)據(jù)披露時(shí)止，之前未接受治療過(guò)的丙肝患者（無(wú)論是否含有肝硬化）經(jīng)過(guò)6或8周的治療后4或8周，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答達(dá)到80-94.7%（SVR4/8）。而之前未經(jīng)治療的，有肝硬化的丙肝患者經(jīng)過(guò)4周的治療，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率只有38.7％，6周治療的非肝硬化患者的治愈率只有87%，低于預(yù)期的期望值90%。

無(wú)疑，本次會(huì)議披露的這個(gè)C-SWIFT臨床結(jié)果是令人失望的。因?yàn)槿?lián)方案包含吉利德的Sovaldi，即使8周治療能獲得Harvoni相同的結(jié)果，因售價(jià)的問(wèn)題在商業(yè)上也不會(huì)有太多優(yōu)勢(shì)。默克計(jì)劃明年第一季度開(kāi)始grazoprevir、elbasvir和其自己的核苷酸抑制劑MK-3682的三聯(lián)組合的2期臨床（C-CREST）。衷心祝愿默克下次有所斬獲，即使結(jié)果和C-SWIFT相似，因?yàn)椴挥迷俳o別人做嫁衣（同時(shí)銷售Sovaldi），最終還通過(guò)價(jià)格優(yōu)勢(shì)搶占少部分市場(chǎng)份額。

雖然默克的三聯(lián)方案在一定程度上受挫，其grazoprevir和elbasvir的二聯(lián)方案依然按照原定計(jì)劃在明年申報(bào)上市。默克在本次會(huì)議上公布了這個(gè)方案的一個(gè)2期臨床實(shí)驗(yàn)（C-WORTHy實(shí)驗(yàn)）的最終結(jié)果。相信這個(gè)結(jié)果是默克用于申報(bào)的主要數(shù)據(jù)。這個(gè)有471例基因1型患者參與的中期實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)grazoprevir/elbasvir組合治療肝硬化初治患者，或之前接受過(guò)治療的患者（含有肝硬化）的療效和安全性。一級(jí)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)是治療結(jié)束12周后的持續(xù)病毒性應(yīng)答率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否添加利巴韋林或之前是否接受過(guò)治療，含有253例患者的一個(gè)亞組治療12周后取得超過(guò)90%的治愈率（SVR12），治療18周并聯(lián)合利巴韋林達(dá)到100%的SVR12。另外，對(duì)同時(shí)也患有HIV感染的患者添加或不添加利巴韋林的方案也分別獲得97%和87%的SVR12。

百時(shí)美施貴寶在本次波士頓AASLD年會(huì)上公布了其全口服未加利巴韋林的daclatasvir和sofosbuvir復(fù)方組合治療難治性的基因3型丙肝實(shí)驗(yàn)（ALLY-3）的積極結(jié)果。這個(gè)有152例基因3型患者參與的（101初治患者和51例之前接受過(guò)治療的）3期臨床，對(duì)之前未接受治療過(guò)的患者經(jīng)過(guò)每天一次60毫克的daclatasvir和400毫克的sofosbuvir治療12周，獲得90%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12），之前接受過(guò)治療的患者也獲得86%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。Daclatasvir和sofosbuvir復(fù)方組合是第一個(gè)全口服，不含利巴韋林的針對(duì)基因3型丙肝的治療方案。基因3型丙肝不僅是第二常見(jiàn)的丙型肝炎，全球感染人數(shù)約5400萬(wàn)，僅次于基因1型患者的8300萬(wàn)，也是最難治和侵入性最高的丙肝亞型之一。Daclatasvir和sofosbuvir組合耐受性良好，沒(méi)有和藥物相關(guān)的死亡、嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)而退出實(shí)驗(yàn)的發(fā)生。但是還有11.2%的治療失敗，即治療結(jié)束時(shí)16例復(fù)發(fā)和1例反復(fù)。而且二聯(lián)復(fù)方含有吉利德的Sovaldi，價(jià)格上將不占有優(yōu)勢(shì)。

艾伯維在本次會(huì)議上披露的中晚期臨床結(jié)果針對(duì)基因1型同時(shí)感染HIV的一大患者亞組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用其三聯(lián)方案治療這種難治性丙肝患者也獲得93.5%的SVR12治愈率。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)招募復(fù)發(fā)但無(wú)肝硬化，肝移植后未經(jīng)治療的患者，這類患者經(jīng)過(guò)12周的治療也能取得97%的治愈。

吉利德是抗丙肝市場(chǎng)無(wú)可置疑的領(lǐng)頭羊，這不僅因?yàn)槠渲匕醍a(chǎn)品Sovaldi的巨大成功以及Harvoni再次成為抗丙肝的金標(biāo)，這次會(huì)議披露的很多數(shù)據(jù)也同樣引人注目。如表2所示，Harvoni對(duì)那些尤其難治的，之前經(jīng)過(guò)治療且有肝硬化的患者也同樣有效。單獨(dú)使用治療24周或和利巴韋林聯(lián)用治療12周，超過(guò)96%的患者獲得治愈。另外，吉利德的三聯(lián)方案（Harvoni聯(lián)合NS5A抑制劑GS-5816）在三個(gè)小型實(shí)驗(yàn)中不加利巴韋林，治療無(wú)論是否有肝硬化的基因1型患者獲得100%的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。對(duì)基因3型且有肝硬化患者的應(yīng)答率也達(dá)到88%。

目前全球抗丙肝市場(chǎng)吉利德科學(xué)毫無(wú)疑問(wèn)是最大的贏家，而強(qiáng)生也占有一小部分市場(chǎng)份額。艾伯維、默克、施貴寶等后來(lái)者在未來(lái)的丙肝市場(chǎng)更注重患者的基因類型、疾病進(jìn)展、治療背景、以及并發(fā)癥等不同亞組，以便在一個(gè)或幾個(gè)“局部戰(zhàn)場(chǎng)”相比對(duì)手獲得“相對(duì)優(yōu)勢(shì)”。侵占更多的市場(chǎng)份額。