盤點(diǎn)過繼T細(xì)胞技術(shù)交易，數(shù)TCR/CAR-T療法風(fēng)流廠家

2014年12月2日 | Filed under: 抗腫瘤藥,熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

藥源最近回顧了2014年制藥工業(yè)的變革和發(fā)展，腫瘤免疫療法繼續(xù)成為本年度最大的顛覆性技術(shù)。花旗銀行的分析師預(yù)計(jì)在10年內(nèi)腫瘤免疫療法有望成為350億美元的大市場。其中過繼T細(xì)胞療法和免疫哨卡抑制劑一起，是腫瘤免疫療法的重中之重。除了諾華、塞爾基因以外，葛蘭素史克和輝瑞等制藥巨頭也紛紛加入過繼T細(xì)胞療法的開發(fā)行列，標(biāo)準(zhǔn)著“小車”（CAR-T）和T細(xì)胞受體（TCR）療法“軍備競賽“的開始。

過繼T細(xì)胞療法（adoptive cell transfer therapy，ACT療法）包括腫瘤浸潤T細(xì)胞（TIL）療法、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）、和T細(xì)胞受體療法（TCR）。CAR-T細(xì)胞療法和TCR細(xì)胞療法原理相同，都是提取患者外周血中的T細(xì)胞，再經(jīng)過基因工程修飾，使T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）或新的能識別癌細(xì)胞的T細(xì)胞受體（TCR），從而激活并引導(dǎo)T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。嵌合型抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）通過外源基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，把識別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體（scFv）和T細(xì)胞活化序列的融合蛋白表達(dá)到T細(xì)胞表面，這樣scFv通過跨膜區(qū)與T細(xì)胞胞內(nèi)的活化增殖信號域偶聯(lián)，經(jīng)回輸患者體內(nèi)后大規(guī)模擴(kuò)增，能夠以非MHC限制性的模式表現(xiàn)強(qiáng)效的抗癌作用。

雖然CART/TCR技術(shù)早在1989年就由賓夕法尼亞的科學(xué)家報(bào)道，但直到最近幾年才被逐步改良升級并成功用于臨床，表現(xiàn)了前所未有的臨床療效。CAR-T療法在臨床上最領(lǐng)先的有諾華的CLT019。藥源最近報(bào)道，CLT019在一個復(fù)發(fā)性/無應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞急性白血病的臨床實(shí)驗(yàn)中達(dá)到近90%的完全應(yīng)答率。因?yàn)檫@些患者都經(jīng)歷了化療、靶向療法、甚至其中的15位進(jìn)行過骨髓移植，這些患者都是非常晚期的病人，存活期通常只有幾周。而采用CLT019治療六個月的無進(jìn)展生存率67%，最長的應(yīng)答達(dá)到兩年。是抗癌研究的顛覆性突破。CAR-T細(xì)胞療法可能是最有可能治愈癌癥的手段之一。

賓夕法尼亞大學(xué)、美國癌癥研究院（NCI）、Fred Hutchinson癌癥研究中心、Memorial Sloan Kettering 癌癥中心、和西雅圖兒童醫(yī)院等是最早開展CAR-T細(xì)胞療法的研究機(jī)構(gòu)。去年，Hutchinson、Sloan Kettering和西雅圖兒童醫(yī)院的科學(xué)家聯(lián)手成立了以開發(fā)CAR-T和TCT細(xì)胞療法為核心的生物制藥公司—Juno Therapeutics，一年內(nèi)兩次共募集了超過3億美元的資金（見表1），成為史上籌集資金最多的初創(chuàng)生物制藥公司，也是CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域最具實(shí)力的“三劍客”。Juno Therapeutics有JCAR015、JCAR017、和JCAR014三個在研產(chǎn)品處于1/2期臨床階段，其中JCAR015在11月18日獲得罕見病藥認(rèn)定（Orphan Drug Designation），11月24日獲得美國FDA的“突破性藥物”認(rèn)定，用于復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的治療。賓夕法尼亞大學(xué)則攜手制藥巨頭諾華，在CAR-T免疫療法領(lǐng)域穩(wěn)穩(wěn)地保持先手，其CTL019不僅表現(xiàn)上述前所未有的臨床療效，也在今年7月獲得美國FDA“突破性藥物”資格。今年9月，諾華又斥資2000萬美元在賓大醫(yī)學(xué)院校園建立一個細(xì)胞療法研究中心（Center for Advanced Cellular Therapeutics，CACT），成為全球首個綜合性的CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)中心，并任命這個領(lǐng)域的先驅(qū)Carl H.June博士作為中心的主任。

Kite生物制藥公司是緊隨諾華/賓大、和Juno Therapeutics之后在CAR-T細(xì)胞療法研究領(lǐng)域的另一個競爭對手。今年6月，只有19名員工的Kite在美國納斯達(dá)克上市，一天之內(nèi)狂攬1.3億美金。除了諾華之外，制藥巨頭賽爾基因和葛蘭素史克也分別向Bluebird Bio和Adaptimmune拋出了橄欖枝，憑借雄厚的資本和技術(shù)實(shí)力迅速介入過繼T細(xì)胞療法研究領(lǐng)域。今年6月，輝瑞支付8000萬頭款和每個產(chǎn)品最高達(dá)1.85億美元的價格和Cellectis合作，后者擁有以TALENS（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶）蛋白為基礎(chǔ)的T細(xì)胞基因編輯技術(shù)。強(qiáng)生旗下的楊森（Janssen）上個星期以每個產(chǎn)品最終（包括頭款和其它收益）2.92億美元的高價獲得Transposagen的piggyBacTM Footprint-FreeTM基因編輯平臺，開發(fā)異體的CAR-T細(xì)胞療法藥物。雖然強(qiáng)生姍姍來遲，但異體CAR-T細(xì)胞療法有許多優(yōu)勢，或許也能獨(dú)樹一幟成為CAR-T細(xì)胞療法的一匹黑馬。10月，諾華進(jìn)一步擴(kuò)大對CAR-T細(xì)胞療法的投資，與英國牛津生物醫(yī)藥簽署一筆9000萬美元的協(xié)議，擴(kuò)展了雙方在CAR-T領(lǐng)域的合作。

國內(nèi)企業(yè)在過繼T細(xì)胞療法領(lǐng)域起步較晚。在去年的新藥重大專項(xiàng)中，國家撥出2000萬支持CART和TCR細(xì)胞療法的開發(fā)。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院今年上半年采用CAR-T療法治療了多例復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤患者。其中3例患者達(dá)到完全應(yīng)答，而且這些患者第10-12天在血液中均檢測到CAR-T細(xì)胞體內(nèi)增殖的峰值，并伴有細(xì)胞因子IL-6和γ-IFN的釋放。深圳的源正細(xì)胞憑借在SMARM-T細(xì)胞技術(shù)方面的經(jīng)驗(yàn)也開始進(jìn)軍CAR-T細(xì)胞療法市場，至少年內(nèi)還沒有跡象表明能進(jìn)入臨床研究。下表列出最近CAR-T和TCR細(xì)胞療法領(lǐng)域的項(xiàng)目和資本合作。

表1、CAR-T和TCR細(xì)胞療法領(lǐng)域的部分項(xiàng)目和資本合作

合作雙方	事件日期	價值	簡介	備注
楊森制藥/Transposagen	2014年11月24日	楊森制藥支付Transposagen每個療法2.92億美元，其中包括頭款和其它收益	異體CAR-T細(xì)胞療法	Janssen擁有雙方合作的異體CAR-T療法獨(dú)家代理權(quán)。
諾華/ Oxford BioMedica	2014年10月	諾華支付Oxford BioMedica 9000萬美元其中包括1400萬美元頭款	諾華獲得Oxford慢病毒載體LentiVector應(yīng)用于CAR-T免疫療法CTL019的非獨(dú)家全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利	Oxford已授予諾華此次合作所開發(fā)的全部CAR-T產(chǎn)品的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。
Adaptimmune	2014年9月25日	A輪募資1.04億美元	TCR細(xì)胞療法靶向NY-ESO-1/LAGE-1	建于2008年，總部位于英國牛津，臨床基地設(shè)在美國費(fèi)城
Juno制藥	2014年8月	B輪募資1.34億美元	開發(fā)CAR-T細(xì)胞和TCR T細(xì)胞療法	12個月共融資超過3億美元。Juno的技術(shù)來自3個過繼T細(xì)胞療法最牛的研究機(jī)構(gòu)：Fred Hutchinson Cancer Research Center、Memorial SloanKettering Cancer Center、和Seattle Children’s Research Institute
Kite制藥	2014年7月	1.28億美元IPO	開發(fā)CAR-T細(xì)胞和TCR工程自體T細(xì)胞療法	建于2009年
Bluebird bio/Pregenen	2014年6月	2000萬美元以及最高1億美元的商業(yè)化收益	Bluebird bio收購Pregenen，后者具有領(lǐng)先的基因編輯和細(xì)胞信號傳導(dǎo)技術(shù)
輝瑞/ Cellectis	2014年6月	輝瑞支付8000萬頭款和每個產(chǎn)品最高1.85億美元的其它收益	開發(fā)針對15個靶點(diǎn)異體CAR-T免疫細(xì)胞療法	交易總額可達(dá)27.75億美元。但是Cellectis已經(jīng)和法國Neuilly-sur-Seine（Servier）開展6個靶點(diǎn)的合作（包括UCART19），一女二嫁是否能和輝瑞如愿有待觀望
葛蘭素史克/Adaptimmune	2014年6月	7年可能支付3.5億美元	開發(fā)和銷售靶向NY-ESO-1和其它靶點(diǎn)的TCR細(xì)胞療法
Kite制藥/美國健康研究院（NIH）	2014年6月	未披露	Kite制藥收購NIH靶向NY-ESO-1的TCR細(xì)胞療法
Juno制藥	2014年4月	A輪募資1.76億美元	開發(fā)CAR-T細(xì)胞和TCR工程自體T細(xì)胞療法	由Fred Hutchinson Cancer Research、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center、和西雅圖兒童醫(yī)院的科學(xué)家組建于2013年
Servier/Cellectis	2014年2月	Servier支付后者1000萬頭款和每個產(chǎn)品最高1.4億美元其它收益	開發(fā)靶向CD19和5個固體腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法
Bluebird Bio	2013年6月	1.16億美元IPO	開發(fā)CAR-T細(xì)胞和其它癌癥基因療法	初建于1992年（Genetix Pharmaceuticals）后改名Bluebird Bio
賽爾基因/Bluebird Bio	2013年3月	賽爾基因支付未披露的頭款和每個產(chǎn)品最高2.25億美元其它收益	開發(fā)抗腫瘤CAR-T細(xì)胞療法
Kite制藥/美國癌癥研究院（NCI）	2012年10月	未披露	開發(fā)TCR細(xì)胞療法
諾華/賓夕法尼亞大學(xué)	2012年8月	未披露	開發(fā)抗腫瘤CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法雖然已經(jīng)取得了舉世矚目的療效但遠(yuǎn)沒有完美。因?yàn)镃AR-T細(xì)胞在短時間內(nèi)清除很多癌細(xì)胞而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子從而引起免疫反應(yīng)（細(xì)胞因子釋放綜合征），這個臨床上表現(xiàn)為高燒不退的免疫反應(yīng)如果控制不當(dāng)甚至?xí)＜吧１热缧∨mily Whitehead雖然被從死亡線上救回來，也曾經(jīng)幾天因?yàn)楦邿杷恍选AR-T細(xì)胞療法其它相關(guān)的不良事件還有乏力、惡心、肌肉酸痛、低氧血癥、低血壓、譫妄、腎功能衰竭等。進(jìn)一步改進(jìn)嵌合抗原受體（CAR）的每一個組件有望逐步消除這些副作用。另外，CAR-T因?yàn)椴僮鲝?fù)雜而且無法量產(chǎn)，如果上市其價格將非常昂貴，預(yù)計(jì)一次治療可達(dá)50萬美元。而且到目前為止CAR-T細(xì)胞療法的成功還局限于血液腫瘤，我們還需要耐心等待，但制藥工業(yè)的迅猛發(fā)展使我們堅(jiān)信治愈癌癥將不再是夢想。

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