FDA說daclatasvir/asunaprevir二聯(lián)復方需要補充數據，施貴寶說“這顆葡萄”太酸咱不吃

2014年11月27日 | Filed under: 要聞點評,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

【新聞事件】美國FDA星期三（11月26日）給百時美施貴寶作出正式答復，指出施貴寶的NS5A蛋白酶抑制劑daclatasvir和其它包括NS3/4A抑制劑asunaprevir在內的抗病毒藥物聯(lián)合使用需要補充更多的臨床數據才能批準上市。施貴寶和吉利德科學、艾伯維、默克、以及強生等公司爭奪美國抗丙肝市場的努力因此受挫。施貴寶曾于10月7日發(fā)表聲明，決定asunaprevir和daclatasvir的復方組合不進軍美國市場，同時撤回已經向美國FDA遞交的上市申報（NDA）。現(xiàn)在看來原來施貴寶是吃不到葡萄才說葡萄是酸的。

【藥源解析】在體外評價中daclatasvir對各種基因類型的丙肝病毒都表現(xiàn)強效的抑制作用，是一種廣譜的（pan-genotypic）NS5A蛋白酶抑制劑。藥源之前已經討論過，daclatasvir和其絲氨酸蛋白酶NS3/4A抑制劑asunaprevir的復方組合在一個3期臨床實驗中對干擾素不適用或不耐受的患者有不錯的臨床表現(xiàn)，取得82-90%的持續(xù)病毒學應答（SVR12），但是和吉利德、艾伯維、默克、和楊森的臨床數據相比還是有點相形見拙。尤其是吉利德依靠Sovaldi和Harvoni的上市在美國市場已經遙遙領先，在這種情況下施貴寶顯然很難在美國市場有所作為。

事實上施貴寶另辟蹊徑，充分利用了日本丙肝市場的特殊性率先進軍日本。和美國不同，日本的120萬丙肝患者中有70%屬于基因1b型。而且其中很多是年老患者，對傳統(tǒng)的含有干擾素的標準療法不耐受。在HALLMARK-Dual實驗中，這些對聚乙二醇干擾素不適用或不耐受的65歲或以上的日裔患者采用daclatasvir/Asunaprevir復方治療24周取得91.9%的治愈率（SVR24=91.9%）。患有代償性肝硬化患者的持續(xù)病毒學應答（SVR24）也達到90.9%。而且這個二聯(lián)復方耐受性良好，因不良事件造成的停藥率僅為5%，嚴重不良事件的發(fā)生率為5.9％，其中最常見的副作用是鼻咽炎，占30.2％。

今年7月，日本勞動和健康省（MHLW）批準了daclatasvir（商品名：Daklinza?）和asunaprevir（商品名：Sunvepra?）的復方組合在日本上市，成為日本首個全口服，無干擾素和利巴韋林的，治療基因1型丙肝的治療方案。為那些對干擾素不應答、不耐受或不適合的患者（包括代償性肝硬化患者）提供了一種新的治療選擇。

施貴寶在歐洲市場采取了相同的策略。今年8月，EMA批準了daclatasvir（商品名：Daklinza?）在歐洲上市，用于和其它丙肝藥物聯(lián)合使用，治療基因1、2、3、和4型的慢性丙肝患者。Daklinza?也是歐洲批準的首個廣譜（pan-genotypic）NS5A抑制劑。但是，施貴寶推薦的所有四種組合都是和吉利德的sofosbuvir聯(lián)合使用，分別為daclatasvir和sofosbuvir組合治療12周，適用基因1和4型非肝硬化患者、daclatasvir和sofosbuvir組合治療24周，適用于基因1和4型代償性肝硬化患者、daclatasvir/sofosbuvir復方加利巴韋林治療基因3型代償性或之前接受過治療的肝硬化患者、daclatasvir單藥治療24周，隨后采用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療24至48周治療基因4型患者。顯然，和吉利德sofosbuvir的聯(lián)合用藥將明顯提高了治療成本，價格上和競爭對手相比將處于劣勢。

不得不說，美國抗丙肝市場的競爭既慘烈而又瞬息萬變。雖然daclatasvir/asunaprevir組合今年早期被美國FDA授予“突破性藥物”，隨后以daclatasvir為基礎的復方組合又獲得優(yōu)先評審資格，處方藥用戶法案（PDUFA）日期定為11月30日，但FDA今天的一紙公文卻幾乎給daclatasvir/asunaprevir判了死刑。因為，施貴寶在美國丙肝市場的戰(zhàn)略不得不轉移，對daclatasvir的開發(fā)將主要針對肝移植（ALLY-1實驗）、同時感染HIV（ALLY-2實驗）和基因3型（ALLY-3實驗）等難治型丙肝患者。除此之外，施貴寶的daclatasvir/asunaprevir/beclabuvir全口服三聯(lián)方案（3DAA）去年獲得美國FDA的突破性藥物認定，或許對以上肝硬化或之前接受過治療的非肝硬化患者的治療有更好的表現(xiàn)。

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