免疫哨卡抑制劑繼續(xù)擴(kuò)大適應(yīng)癥，在三陰性乳腺癌顯示療效

2014年12月11日 | Filed under: 抗腫瘤藥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：路人丙

【新聞事件】：今天San Antonio 乳腺癌年會(huì)上傳來(lái)喜訊，默克的PD-1抑制劑Keytruda和羅氏的PD-L1抑制劑MPDL3280A分別在一期臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)治療三陰性乳腺癌顯示一定療效。在表達(dá)PD-L1的27位晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中，Keytruda使一人達(dá)到完全應(yīng)答，4人部分應(yīng)答，7人病情得到穩(wěn)定。在兩個(gè)類似人群中MPDL3280A達(dá)到17-67%的客觀應(yīng)答（分別有6個(gè)、3個(gè)病人）。PD-1和PD-L1抑制劑在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、乳腺癌等多個(gè)適應(yīng)癥顯示療效，似乎要成為包治百病的神藥。

【藥源解析】: 三陰性乳腺癌指雌激素、孕激素、HER2表達(dá)為陰性的乳腺癌，所以并不是一種癌癥，而是各種疑難雜癥的組合。三陰性乳腺癌約占整個(gè)乳腺癌人群的15%，美國(guó)約有20萬(wàn)這類病人，每年有4萬(wàn)人死于這個(gè)病。對(duì)于雌激素、孕激素、HER2陽(yáng)性乳腺癌現(xiàn)在都有所謂的靶向療法，而三陰性乳腺癌不僅沒有靶向療法所以只能使用化療，而且約有50%的三陰性乳腺癌是非常惡性的，中值預(yù)后只有1年，中值無(wú)進(jìn)展生存期4個(gè)月。這個(gè)領(lǐng)域急需有效藥物。

幾年前羅氏的貝伐單抗曾經(jīng)被批準(zhǔn)用于三陰性乳腺癌，但上市后的臨床實(shí)驗(yàn)未能重復(fù)加速審批時(shí)那個(gè)叫做E2100實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，被FDA于2010年撤銷了這個(gè)適應(yīng)癥，還引發(fā)病人的廣泛抗議。一個(gè)主要原因是病人如果對(duì)化療不敏感基本就沒有其它選擇，所以貝伐單抗當(dāng)時(shí)數(shù)據(jù)很弱，畢竟比等死強(qiáng)。但兩年前的San Antonio 乳腺癌年會(huì)上公布的BEATRICE實(shí)驗(yàn)徹底否定了貝伐單抗的作用。所以今天這兩個(gè)結(jié)果雖然人群很小，但是三陰性乳腺癌治療的突破性進(jìn)展，使這類極其惡性腫瘤患者看到一線希望。另外現(xiàn)在正在臨床的PARP抑制劑也有望為三陰性乳腺癌提供一個(gè)新的治療選擇。

免疫哨卡抑制劑越來(lái)越像一個(gè)大金礦，適應(yīng)癥在不斷擴(kuò)大。Keytruda是首個(gè)在美國(guó)上市的PD-1抑制劑，而MPDL3280A則是最領(lǐng)先的抗PD-L1抗體（PD-L1是PD-1的配體，二者狼狽為奸降低針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答）。PD-1最早是想用于提高艾滋病患者的免疫力，業(yè)界對(duì)這個(gè)機(jī)理在抗癌藥領(lǐng)域并不看好，尤其是免疫細(xì)胞含量較低的癌癥如肺癌。但2012年ASCO上施貴寶宣布Nivolumab在肺癌有顯著療效，徹底改變了人們對(duì)這個(gè)機(jī)理的看法。后面的事只要您沒到火星去度假就都應(yīng)該知道了。PD-1抑制劑迅速取代PCSK9、粉狀淀粉蛋白抑制劑成為制藥界競(jìng)爭(zhēng)最為激烈的研發(fā)項(xiàng)目。Nivolumab率先在日本上市，而Keytruda成為美國(guó)市場(chǎng)上的第一個(gè)PD-1抑制劑。但這僅僅是開始，免疫哨卡抑制劑很可能成為歷史上最成功的一類藥物，涵蓋多種惡性腫瘤，總市場(chǎng)可達(dá)每年350億美元。

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