解讀FDA對(duì)治療性腫瘤疫苗臨床開發(fā)的指南

2014年12月12日 | Filed under: 政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：裘峻

有志于從事治療性腫瘤疫苗開發(fā)的從業(yè)人員，無論是進(jìn)入還是不進(jìn)入美國發(fā)展，了解FDA對(duì)這方面的指導(dǎo)原則，可以在臨床申報(bào)材料的準(zhǔn)備和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)上有相當(dāng)?shù)膮⒖純r(jià)值。筆者僅僅根據(jù)自己的興趣和粗淺的理解，試圖把要點(diǎn)闡述一番。本文是參照FDA 2011年“Guidance for Industry Clinical considerations for Therapeutic Cancer Vaccine”總結(jié)精簡(jiǎn)而成。首先這個(gè)指導(dǎo)原則是針對(duì)治療性腫瘤疫苗，不針對(duì)預(yù)防性疫苗。疫苗是用來激活T細(xì)胞的，所以以T細(xì)胞或NK細(xì)胞本身作為治療手段的項(xiàng)目不適用。

一般性指導(dǎo):
1、病人的選擇
一期臨床實(shí)驗(yàn)病人的選擇。FDA完全明白，腫瘤疫苗要比其他療法需要更長的時(shí)間出效果（二三?月相對(duì)傳統(tǒng)的幾個(gè)星期），也認(rèn)同化療放療會(huì)影響療效，所以充許選擇適合腫瘤疫苗治療的病人（應(yīng)該是選treatment naive 或非轉(zhuǎn)移性腫瘤更好）。
? 腫瘤的多態(tài)性
考慮到不少療法是釆病人自身的外周血，其效果在同一病種，不同期的病人，會(huì)不一樣，這是要實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)者考慮。
? 檢測(cè)試驗(yàn)
考慮到腫瘤疫苗是針對(duì)某個(gè)抗原的，自然要有一?檢測(cè)實(shí)驗(yàn)來幫助選擇病人、跟蹤效果、解釋機(jī)理，或者在將來的藥物說明上使用，這種實(shí)驗(yàn)要向Center for device and radiological Health （CDRH）申報(bào)，也要申請(qǐng)Center for biologics evaluation and research （CBER）審閱。
2、監(jiān)測(cè)免疫應(yīng)答
? 要考慮病人的免疫應(yīng)答與自身基礎(chǔ)免疫力有關(guān)，可以先了解病人對(duì)已知抗原應(yīng)答狀況（如對(duì)滅活性狂犬病毒）以獲得相對(duì)一致的基線。
? 在早期實(shí)驗(yàn)，設(shè)定一些免疫應(yīng)答指標(biāo)幫助疫苗開發(fā)者自身作出繼續(xù)還是停止的決定。
? 在晩期實(shí)驗(yàn)要確定那種免疫應(yīng)答反應(yīng)、強(qiáng)度、時(shí)間用以衡量臨床療效。
? 對(duì)一些難以測(cè)定的免疫應(yīng)答，可以用delayed type hypersensitivity (DTH）來間接證明。
3、Biomarker
鼓勵(lì)探索性研發(fā)，不過具體是否可行還要與FDA討論。
4、佐劑
有時(shí)疫苗含佐劑，在臨床前要測(cè)疫苗與佐劑聯(lián)合使用對(duì)比單用佐劑的毒理實(shí)驗(yàn)，用于指導(dǎo)劑量的選擇；如佐劑中含免疫增強(qiáng)因子（如白細(xì)胞介素等），如何界定對(duì)照組要與FDA討論。
5、多抗原疫苗
謝天謝地，F(xiàn)DA不要求單個(gè)疫苗的安全性和有效性，多抗原疫苗可以作為一個(gè)整體來評(píng)估安全性和有效性。
6、疾病惡化的原則
對(duì)于一般腫瘤藥的臨床實(shí)驗(yàn)，當(dāng)腫瘤惡化，一般就停藥。FDA考慮到免疫治療的效果需要更長的時(shí)間來發(fā)生，既使疾病惡化，也不一定要停止給藥。
7、聯(lián)合給藥
考慮到大多數(shù)腫瘤疫苗單用效果均不夠顯著，所以疫苗往往與化療、生物藥、放療合用。所以，這種聯(lián)合治療的方法也要有臨床前藥理和安全性實(shí)驗(yàn)作指導(dǎo)。

臨床實(shí)驗(yàn)的的指導(dǎo)
臨床早期實(shí)驗(yàn)（一期和二期）
? 起始劑量
往往靠臨床前的藥理和毒理來參考，但有些疫苗恐怕藥理沒法做（比如自體細(xì)胞），可以用作用機(jī)制，同類產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗(yàn)來作參考。當(dāng)然，安全性還是第一考量。
? 增強(qiáng)反應(yīng)
往往免疫療法不會(huì)是一次給藥就能解決問題，往往要Boost（加強(qiáng)反應(yīng)）和maintain（維持給藥），這種臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要臨床前的實(shí)驗(yàn)來指導(dǎo)安全性和有效性。
? 劑量的增加
傳統(tǒng)小分子藥和蛋白類藥的劑量增高是3加3原則。考慮到以往疫苗類不錯(cuò)的安全性，往往MTD（最大耐受劑量）不易測(cè)到，所以3加3原則不一定要遵循。但是疫苗與其他藥聯(lián)合給藥時(shí)，則劑量的增加仍然參考3加3原則。
? 臨床二期單組還是雙盲
從成本上說single arm（單組）較好，但考慮到腫瘤疫苗不容易導(dǎo)致腫瘤縮小的應(yīng)答反應(yīng)，為了獲得更確定的臨床療效，F(xiàn)DA鼓勵(lì)雙盲法。

臨床三期的考慮
為了獲得安全有效的評(píng)估，三期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有以下考量:
1）安全性的考慮，在2期臨床結(jié)束（End of phase 2）與FDA面對(duì)面會(huì)議時(shí)，安全性已經(jīng)有了個(gè)大概。一些共性的問題要闡明在三期臨床如何監(jiān)測(cè)，如自身免疫。需要長期監(jiān)測(cè)的要在三期臨床試驗(yàn)方案中有詳細(xì)的表述。
2）終點(diǎn)設(shè)計(jì)
目前為止，腫瘤疫苗臨床實(shí)驗(yàn)很少看到腫瘤縮小的應(yīng)答反應(yīng)，恐怕總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）是主要選項(xiàng)，癥狀改善或其他替代（surrogate）終點(diǎn)還需與FDA討論。
3）統(tǒng)計(jì)方案，
一般不接受Noninferiority 設(shè)計(jì)，除非在某個(gè)疾病中，現(xiàn)有療效已經(jīng)十分肯定，否則還是按superiority方案設(shè)計(jì)。
4）對(duì)照組
大多情況是有治療作用的對(duì)照組，如果用安慰劑作對(duì)照組，倫理上很難說得通。
5）延遲疫苗作用
考慮到疫苗的作用來得比較慢，所以樣本量要大一些，否則治療效果也許會(huì)比預(yù)期的小。
6）自身性疫苗
考慮到從病人取血，又體外培養(yǎng)作用，從制備的角度看時(shí)間較長，最好優(yōu)化制備工藝，這樣可以使病人獲得治療的時(shí)機(jī)。
7）快速報(bào)批
考慮到腫瘤縮小的應(yīng)答反應(yīng)不易看到，一個(gè)完整的三期臨床設(shè)計(jì)，加上一個(gè)批準(zhǔn)后長期跟蹤調(diào)查存活期的綜合策略是唯一可行的。

綜上所述，F(xiàn)DA的指導(dǎo)原則還是比較客觀的，考慮到腫瘤疫苗的特殊性，沒有延用小分子，蛋白類藥的一些傳統(tǒng)規(guī)定，有一定的靈活性。以上解讀不代表FDA的權(quán)威性，僅是一個(gè)個(gè)人閱讀總結(jié)，僅供參考。

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