豐收和突破：藥源點(diǎn)評(píng)2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)新藥

2015年1月1日 | Filed under: 熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：呂順

2014年終于塵埃落定，美國(guó)FDA在本年度批準(zhǔn)了41個(gè)新分子實(shí)體（NME）和生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），是自1996年以來(lái)批準(zhǔn)新藥個(gè)數(shù)最多的一個(gè)年份（見(jiàn)圖1）。縱觀這些新藥（見(jiàn)表1），這一年不僅在新藥個(gè)數(shù)上獲得豐收，更標(biāo)志著科學(xué)的突破和商業(yè)成功，而且FDA的審批效率也再上了一個(gè)臺(tái)階。

本年度最大的革命性產(chǎn)品是默克和百時(shí)美施貴寶的免疫哨卡抑制劑Keytruda和Opdivo。Keytruda是FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)PD-1抑制劑，但Opdivo率先在日本上市，而且在非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥領(lǐng)域領(lǐng)先于Keytruda，所以Keytruda和Opdivo并列2014年“最重要的新藥”。Keytruda和Opdivo不僅對(duì)之前經(jīng)過(guò)多次治療無(wú)效的晚期黑色素瘤表現(xiàn)非凡的治療效果（應(yīng)答率在20%至40%之間），更指明癌癥免疫療法已經(jīng)從概念性驗(yàn)證走向臨床。治療非小細(xì)胞肺癌等其它固體腫瘤的晚期臨床結(jié)果也會(huì)逐步公布，相信Opdivo和Keytruda會(huì)在最近一兩年獲批治療這些新適應(yīng)癥。而且藥源最近報(bào)道這類顛覆性療法對(duì)血液腫瘤也表現(xiàn)療效。

2014年最大的商業(yè)成功無(wú)疑是吉利德科學(xué)的丙肝藥物Harvoni。Harvoni的面世不僅取代了Sovaldi成為基因1型丙肝的標(biāo)準(zhǔn)療法，而且商業(yè)上和Sovaldi相比將獲得更大成功。Sovaldi憑借出色的療效和安全性上市第一年全球銷售額高達(dá)110億美元，甚至因患者使用率太高幾乎令支付系統(tǒng)幾乎崩潰。Harvoni的年銷售峰值預(yù)計(jì)更高，將超過(guò)艾伯維的修美樂(lè)成為全球年銷售額最大的產(chǎn)品。幸運(yùn)的是這個(gè)月艾伯維Viekira Pak的上市結(jié)束了Harvoni“孤獨(dú)求敗”的霸主地位。Viekira Pak不僅在療效和安全性方面足以和Harvoni相媲美，標(biāo)價(jià)低于Harvoni，而且最近同意給處方藥管理公司Express Scripts更多折扣。

除了PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo以外，本年度的其它革命性產(chǎn)品還有安進(jìn)的雙特異性T-細(xì)胞結(jié)合蛋白（BiTE）Blincyto。Blincyto是又一類的顛覆性腫瘤免疫療法，獲批用于治療費(fèi)城染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。吉利德科學(xué)的P110δ抑制劑Zydelig是首個(gè)上市的選擇性PI3k抑制劑，一次獲得FDA批準(zhǔn)用于治療三種B細(xì)胞血液腫瘤：和利妥昔單抗（Rituxan）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、作為單藥治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。除此之外，這一年FDA還批準(zhǔn)了抗革蘭陰性細(xì)菌耐藥的新型抗生素Zerbaxa，首個(gè)全新機(jī)理的抗失眠藥Belsomra，同一天批準(zhǔn)了pirfenidone和nintedanib兩個(gè)特發(fā)性肺纖維化新藥，終結(jié)了IPF無(wú)藥可用的歷史。

表1、2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了41個(gè)新分子實(shí)體（NME）和生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）匯總

編號(hào)	商品名	通用名	生產(chǎn)廠家	批準(zhǔn)適應(yīng)癥	批準(zhǔn)日期
1	Farxiga	dapaglifozin	阿斯利康	成人Ⅱ型糖尿病：輔以飲食和鍛煉改善成人Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制	2014/1/8
2	Hetlioz	tasimelteon	Vanda/施貴寶	盲人非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙	2014/1/31
3	Vimizim	elosulfase alfa	BioMarin	ⅣA型粘多糖貯積癥	2014/2/14
4	Northera	Droxidopa	Lundbeck	神經(jīng)原性直立性低血壓（姿位性低血壓）	2014/2/18
5	Myalept	Metreleptin	Amylin/阿斯利康	先天性、獲得性全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者的瘦素缺乏并發(fā)癥	2014/2/24
6	Neuraceq	florbetaben F-18	Piramal	腦部正電子放射斷層（PET）造影	2014/3/19
7	Impavido	miltefosine	Paladin	利什曼病（leishmaniasis，一種熱帶疾病）	2014/3/19
8	Otezla	apremilast	Celgene	成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎	2014/3/21
9	Tanzeum	albiglutide	葛蘭素史克	成人Ⅱ型糖尿病：輔以飲食和鍛煉改善成人Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制	2014/4/15
10	Cyramza	ramucirumab	禮來(lái)	之前經(jīng)過(guò)治療的晚期胃癌、胃食管連接處胰癌	2014/4/21
11	Sylvant	situximab	強(qiáng)生	HIV陰性、HHV-8多中心卡斯特萊曼（Cstleman）病（MCD，一種類似淋巴癌的罕見(jiàn)病）	2014/4/23
12	Zykadia	ceritinib	諾華	ALK陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）	2014/4/29
13	Zontivity	vorapaxar	默克	降低心肌梗死、卒中、致死性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)	2014/5/8
14	Entyvio	vedolizumab	武田	成人中度至重度的潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病（Crohn‘s disease）	2014/5/19
15	Dalvance	dalbavancin	Durata	急性細(xì)菌性皮膚及皮膚組織感染	2014/5/23
16	Jublia	efinaconazole	Valeant	輕度至中度紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌引起的腳趾灰指甲（一種真菌感染）	2014/6/6
17	Sivextro	tedizolid phosphate （片劑和注射劑）	Cubist	成人細(xì)菌性皮膚及皮膚組織感染	2014/6/20
18	Beleodaq	belinostat	Spectrum制藥	外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）	2014/7/3
19	Kerydin	tavaborole	Anacor制藥	外用治療腳趾甲的甲真菌感染	2014/7/7
20	Zydelig	idelalisib	吉利德科學(xué)	復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病、濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）	2014/7/23
21	Striverdi Respimat	olodaterol	勃林格殷格翰	慢性阻塞性肺病（COPD）	2014/7/31
22	Jardiance	empagliflozin	勃林格殷格翰/禮來(lái)	II型糖尿病	2014/8/1
23	Orbactiv	oritavancin	Medicines公司	成人皮膚感染	2014/8/6
24	Belsomra	suvorexant	默克	失眠	2014/8/13
25	Plegridy	聚乙二醇干擾素β-1a	Biogen	復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥	2014/8/15
26	Cerdelga	eliglustat	鍵贊	成人1型高雪氏病（Gaucher disease）的長(zhǎng)期治療	2014/8/19
27	Keytruda	pembrolizumab	默克	不再響應(yīng)其它療法的晚期或不能手術(shù)切除的黑色素瘤	2014/9/4
28	Movantik	naloxegol	阿斯利康	慢性非癌癥成人患者由阿片類藥物引起的便秘	2014/9/16
29	Trulicity	dulaglutide	禮來(lái)	成人2型糖尿病	2014/9/18
30	Harvoni	ledipasvir/ sofosbuvir	吉利德科學(xué)	基因1型丙肝（HCV）感染	2014/10/10
31	Akynzeo	Netupitant/ palonosetron	衛(wèi)材	癌癥化療引起的惡心和嘔吐	2014/10/10
32	Lumason	六氟化硫脂質(zhì)微球	Bracco	心臟超聲成像	2014/10/10
33	Ofev	nintedanib	勃林格殷格翰	特發(fā)性肺纖維化	2014/10/15
34	Esbriet	pirfenidone	羅氏	特發(fā)性肺纖維化	2014/10/15
35	Blincyto	blinatumomab	安進(jìn)	費(fèi)城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B細(xì)胞ALL）	2014/12/3
36	Xtoro	finafloxacin otic suspension	Alcon Laboratories,Inc.	急性外耳炎	2014/12/17
37	Lynparza	olaparib	阿斯利康	晚期卵巢癌	2014/12/19
38	Viekira Pak	Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir/ dasabuvir	艾伯維	基因1型丙肝（HCV）感染	2014/12/19
39	Zerbaxa	ceftolozane/ tazobactam	Cubist制藥	成人嚴(yán)重腹腔感染（cIAI）和尿道感染（cUTI）	2014/12/19
40	Rapivab	peramivir	BioCryst制藥	成人流感	2014/12/19
41	Opdivo	nivolumab	施貴寶	不再響應(yīng)其它療法的晚期或不能手術(shù)切除的黑色素瘤	2014/12/22

除了Harvoni之外，2014年獲批上市的新藥還有潛力成為重磅產(chǎn)品的還有兩個(gè)PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo，2019年銷售額預(yù)計(jì)都超過(guò)30億美元。艾伯維的三聯(lián)抗丙肝組合Viekira Pak，銷售峰值也有望達(dá)到30億美元。羅氏的特發(fā)性肺纖維化新藥Esbriet、阿斯利康和禮來(lái)的2型糖尿病藥物Farxiga和Trulicity、禮來(lái)的胃癌藥物Cyramza，以及吉利德的PI3抑制劑Zydelig都具有成為10億美元年銷售額重磅產(chǎn)品的潛力。

2014年FDA的成績(jī)也可圈可點(diǎn)，上市新藥的大多數(shù)獲得FDA的“優(yōu)先評(píng)審”，有9個(gè)藥物獲得“突破性藥物”認(rèn)定（Zykadia、Zydelig、Harvoni、 Keytruda、Ofev、 Esbriet、Blincyto、Viekira Pak、和Opdivo）。幾乎所有的批準(zhǔn)新藥都是在“處方藥付費(fèi)法案（PDUFA）”計(jì)劃日期的當(dāng)天或之前獲得批準(zhǔn)。其中首個(gè)雙特異性T細(xì)胞結(jié)合蛋白（BiTE）Blincyto比預(yù)期的批準(zhǔn)日期提前了5個(gè)多月，第二個(gè)PD-1抑制劑Opdivo和多蛋白激酶抑制劑Ofev分別比原計(jì)劃的PDUFA時(shí)間提前了三個(gè)多月，顯示FDA對(duì)真正創(chuàng)新藥物的友好態(tài)度，努力不成為上市的瓶頸。2014年獲批上市新藥最大的驚訝莫過(guò)于阿斯利康的PARP抑制劑。因?yàn)榻衲?月FDA的腫瘤藥物專家小組（ODAC）投票反對(duì)批準(zhǔn)Olaparib上市，盡管FDA可以不采納專家小組的建議，但這次專家小組的投票結(jié)果懸殊，F(xiàn)DA還是不顧專家的一邊倒意見(jiàn)實(shí)屬罕見(jiàn)。

價(jià)格昂貴是2014年批準(zhǔn)新藥的又一個(gè)特色。比如Keytruda和Opdivo的年治療費(fèi)用都是每位病人15萬(wàn)美元。雖然說(shuō)生命無(wú)價(jià)，但這個(gè)價(jià)格即使對(duì)美國(guó)的支付方也難以承受。比如美國(guó)有些州現(xiàn)在已經(jīng)限制吉利德Sovaldi和Harvoni的使用，只有最嚴(yán)重的丙肝患者才可以得到政府支持的治療。無(wú)論如何，高附加值/高價(jià)格短期內(nèi)將持續(xù)成為西方新藥的定價(jià)規(guī)則。

總之，2014年是制藥工業(yè)豐收的一年、是監(jiān)管部門工作效率得到有效改進(jìn)的一年，也是科學(xué)和商業(yè)上獲得重大突破的一年。